Патогенез клинических проявлений сахарного диабета

По современным представлениям, сахарный диабет (СД) является комплексным нарушением эндокринной регуляции обмена веществ и характеризуется абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, а гипергликемия представляет наиболее характерное его проявление.

Установлено, что инсулин усиливает проницаемость мышечной и жировой ткани для глюкозы и тем самым стимулирует поступление его из крови в ткани. Стимулирующее влияние инсулина на проницаемость клеточной мембраны определяется связыванием его дисульфидной группы с сульфгидрильными группами мембранных белковых рецепторов. Вместе с тем, инсулин, индуцируя синтез глюкокиназы, обеспечивает реализацию глюкокиназной реакции, которая является пусковой в углеводном обмене. Инсулин, активируя цикл Кребса, усиливает утилизацию глюкозы в мышечной и жировой ткани. В последней инсулин стимулирует обмен глюкозы как по гликолитическому, так и по фосфоглюконатному (пентозному) пути. Фосфоглюконатный путь обмена глюкозы способствует биосинтезу высших жирных кислот из восстановленного продукта углеводного обмена — ацетил-КоА, которые при участии б-глицерофосфата, образующегося в процессе гликолитического цикла обмена глюкозы, ресинтезируются в триглицериды. Таким образом, инсулин активирует в жировой ткани переход углеводов в жиры. Одновременно этот гормон тормозит липолитическую активность жировой ткани. Наряду с указанными эффектами инсулин, индуцируя образование гликогенсинтетазы, способствует его образованию, и тормозит активность глюкозо-6-фосфатазы, задерживая, тем самым, поступление глюкозы из печени в кровь. Усиливая синтез белка из аминокислот, инсулин тормозит образование из них глюкозы, то есть неоглюкогенез. Все эти биологические свойства инсулина и определяют его гипогликемическое действие.

Оптимальное поступление глюкозы в организм соответствует 5 мг/кг/мин. Превышение количества вводимых углеводов 5−6 г/кг/сутки способствует жировой инфильтрации печени.

В состоянии покоя печень выделяет в кровь примерно 10 г глюкозы в час. Головной мозг утилизирует около 6 г глюкозы в час независимо от инсулина. Если утилизация глюкозы периферическими тканями превышает 4 г в час, то продукция глюкозы печенью благодаря гликогенолизу и неоглюкогенезу повышается. Зависимость ЦНС от функции глюкозорегуляторной системы проявляется в централизации кровообращения, например, при геморрагическом шоке, когда вполовину сниженный церебральный кровоток может быть компенсирован лишь повышением содержания глюкозы в артериальной крови в два раза. Клиническая значимость оптимизации глюкозного гомеостаза подтверждается тем, что выявляется отчетливая зависимость глубины органического поражения ЦНС от наличия в анамнезе гипогликемических состояний и ком, так как интенсивная схема инсулинотерапии СД предполагает увеличение частоты гипогликемий у пациентов в 2−3 раза.

Гипергликемию при СД обусловливают следующие причины:

• а) уменьшение поступления в мышечную и жировую ткань глюкозы, недостаточная ее утилизация и торможение превращения в липиды;
• б) избыточное поступление глюкозы из печени в кровь вследствие подавления глюкокиназной реакции и активации глюкозо-6-фосфатазы, что наблюдается при превалировании действия СТГ и глюкокортикоилов;
• в) замедление синтеза гликогена;
• г) усиление образования глюкозы из аминокислот за счет торможения синтеза белка и активизации фософоэнолпируваткарбоксилазы.

Инсулин способствует связыванию глюкокиназы митохондриями, что создает условия для акцептирования фосфатов из макроэргических соединений, выполняя, таким образом, функцию энергообеспечения организма.

Очевидно, что гетерогенность клинических форм СД обусловлена множественным характером этиологических и патогенетических факторов.

Согласно данным литературы к важнейшим патогенетическим факторам СД относятся:

• 1) недостаточный биосинтез инсулина — уменьшение темпа митоза в в-клетках;
• 2) нарушение регуляции транскрипции, трансляции, посттранс-ляционных процессов биосинтеза инсулина;
• 3) нарушение механизма передачи инсулиногенного сигнала, в том числе и за счет блокирования функции белков-транспортеров для глюкозы;
• 4) изменение соотношения между различными типами клеток в в-клетках;
• 5) образование инсулина со сниженной биологической активностью;
• 6) нарушение динамики секреции инсулина — недостаточная ре-активность глюкорецепторов на мембране в-клеток;
• 7) нарушения вторичной мессенджер-системы в-клеток;
• 8) метаболические изменения в в-клетке;
• 9) повышенная инактивация инсулина — разрушение гормона, гормо-нальные антагонисты инсулина, ингибиторы инсулина;
• 10) снижение чувствительности к инсулину в периферических тканях за счет уменьшения числа инсулиновых рецепторов;
• 11) дефект при интернационализации инсулина;
• 12) в — клетки имеют слабую антиоксидантную защиту и особенно уязвимы для свободных радикалов, что является одной из причин их лизиса при СД.

Для полноценного суждения о патогенезе сахарного диабета принципиальное теоретическое и практическое значение имеют данные о «глюкозотоксическом эффекте» — неблагоприятном влиянии гипергликемии на секреторную активность вклеток. Развивающаяся при СД гипергликемия имеет двоякое значение. С одной стороны, это — «физиологическая мера», заключающая в себе элементы компенсации, поскольку повышенный уровень глюкозы в крови обеспечивает большее его поступление в ткани и, тем самым, компенсирует один из патогенетических факторов инсулиновой недостаточности — подавление транспорта глюкозы через клеточную мембрану. С другой стороны, в связи с постоянной гипергликемией, секреция инсулина длительное время находится на максимальном уровне. На конечной стадии процесса резервные возможности в-клеток истощаются и развивается абсолютная недостаточность инсулина.

В некоторых литературных источниках патогенез клинических проявлений СД рассматривается с позиций нарушения энергообеспечения организма, развивающихся при нарушении метаболизма глюкозы. Известно, что глюкоза важна не только как энергетический материал, но и как субстрат для биосинтеза кортизола из холестерола. Другие авторы полагают, что ведущая роль в энергопроизводстве организма принадлежит непосредственно глюкокортикоидам, стимулирующим катаболический процесс.

В отечественной диабетологии патогенез развития недостаточности инсулина при СД 1 в настоящее время трактуется с позиции «иммунопатогенеза». Термин «иммунопатогенез СД 1» обозначает наблюдающийся на доклиническом этапе заболевания процесс деструкции секретирующих инсулин в-клеток под воздействием иммунокомпетентных клеток-эффекторов и выделяемых ими медиаторов, а также гуморальных факторов иммунного ответа. С этих позиций СД 1 — это аутоиммунное заболевание, которое может быть индуцировано вирусной инфекцией, а также рядом других острых и хронических стрессорных факторов внешней среды, действующих на фоне генетической предрасположенности. В ответ на изменение структуры поверхностных антигенов в-клеток развивается аутоиммунный процесс (инсулит), который и приводит к деструкции измененных в-клеток.

Об аутоиммунном характере патогенеза СД свидетельствуют следующие факторы:

• 1) определяются аутоантитела к собственным антигенам в-клеток ;
• 2) имеется антиген-мишень аутоиммунного ответа — декарбоксилазы глютаминовой кислоты (ГДК);
• 3) в островках Лангерганса наблюдается мононуклеарная инфиль-трация и специфическое воспаление — инсулит;
• 4) возможен пассивный перенос заболевания посредством лимфоид-ных клеток или сыворотки больного.

В последние годы появилась концепция превалирующей роли апоптоза в развитии СД 1, согласно которой причиной дефицита инсулина является Fas-стимуляция, приводящая к извращению периферической Т-клеточной регуляции и, как следствие, к избирательному апоптозу и деструкции в-клеток, что реализация диабетогенной роли Fas/Fas лиганда происходит через CD4 (+) T-клеточную медиацию деструкции в-клеток с выработкой специфических антител. Установлена зависимость развития СД от NK (мононуклеарных) — клеток, активно влияющих на иммунорегуляцию и предупреждение аутоиммунных заболеваний.

В развитии СД возможно участие Fas (CD95) и FasL (АПО-1,CD-95L) лигандов через угнетение гуморального иммунитета. Сообщается также об угнетении фагоцитоза апоптированных клеток макрофагами при СД 1. Научные данные оказались настолько убедительны, что апоптоз в-клеток островков Лангерганса в настоящее время в научной литературе считается «наиболее удобной моделью изучения развития процесса апоптоза».

Согласно данным литературы уже в субклинической фазе СД наблюдаются многочисленные изменения гуморального и клеточного иммунитета. Существует точка зрения, согласно которой изменения клеточного иммунитета при СД имеют большее значение, чем нарушения гуморального. Показано также, что при СД 1 снижена активность Т-супрессоров, увеличено содержание активированных Т-лимфоцитов, нарушена продукция Т-лимфоцитами интерлейкина-2 и интерлейкина-1, что, на наш взгляд, должно определять стратегию фармакологической коррекции. В периферической крови больных со впервые выявленным СД 1 типа в период клинической манифестации определяется повышенное количество зрелых В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов.

Чрезвычайно важными, на наш взгляд, являются данные об индукции апоптоза у пациентов с высоким риском развития СД 1 после инсулиновой стимуляции в зависимости от продукции гамма-интерферона, интерлейкинов-6 и интерлейкина-10, так как современная концепция лечения СД предполагает назначение инсулинотерапии в начальной стадии заболевания и при СД 2 типа. Эти данные отличаются от более ранних исследований, где показано, что ранняя инсулинотерапия имеет целью не только компенсацию углеводного обмена, но может оказывать иммуносупрессивное воздействие.

Общеизвестно, что наличие грозных инфекционных осложнений является одной из основных причин высокой летальности при СД. Имеются сведения, что вторичные иммунодефициты в своем большинстве носят метаболический характер.

Чрезвычайно важные научные выводы, на наш взгляд, во многом опередившие время, были сделаны учеными, показавшими, что нормальная работа инсулярного аппарата необходима не только для реализации антителогенеза, но и фагоцитарной активности, именно по этой причине при СД 1 развивается иммунодефицитное состояние.

Таким образом, имеются 3 основных фактора патогенеза СД 1: иммунный («аутоиммунная деструкция и апоптоз в-клеток островков Лангерганса), метаболический («глюкозотоксический эффект») и гормональный (гипоинсулинемия и повышение уровня контринсуляроных гормонов). Поскольку восстановить функцию в-клеток островков Лангерганса пока не представляется возможным, все пациенты с СД 1 нуждаются в заместительной инсулинотерапии. Так стоит ли использовать фитотерапию для лечения СД 1? Разумеется, но необходимо четко понимать, что получение эффекта будет направлено на коррекцию психоэмоционального статуса и сопутствующих заболеваний.

В отличие от СД 1- «диабета молодых», при сахарном диабете 2 типа — «диабета пожилых» (СД 2) главной причиной гипергликемии будет инсулинорезистентность (невосприимчивость тканей к глюкозе). Наиболее часто она встречается у людей с повышенной массой тела и наличием сопутствующих заболеваний (в основном, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, бронхолегочных и т. д.).

В самом начале заболевания при СД 2 (в отличие от СД 1) уровень инсулина в крови повышен и только через несколько лет снижается (из-за истощения в-клеток).

В настоящее время ведется серьезная научная работа по выделению из растений субстанций, снижающих глюкозу в крови. Но пока еще это остается на уровне экспериментально-клинических исследований. В связи с этим становится понятным, что фитотерапия даст наибольший клинический результат именно при легкой и средне-тяжелой формах диабета 2 типа, особенно, если его декомпенсация обусловлена обострением сопутствующих заболеваний.