Нейромедиаторы. 
Организм человека: процессы жизнедеятельности и их регуляция

Нейромедиаторы (нейротрансмиттеры) — это вещества-регуляторы, выделяемые нейронами. Они отличаются от других химических сигналов тем, что эти тканеспецифичные вещества обеспечивают возможность коммуникации нейронов друг с другом и необходимы для передачи сигналов с нейронов на сократительные элементы мышечной ткани. Нейромедиаторы, выделяемые аксонными терминалами нейронов в иннервируемых ими органах, являются управляющими химическими сигналами нервной системы, которые передаются к клеткам различных внутренних органов.

Особенностью взаимодействия этих веществ-регуляторов с их клетками-мишенями является то, что они выделяются в структурах, специализированных на трансформации электрических сигналов в химические, — в химических синапсах. Как упоминалось, синапсы — это морфологические структуры, расположенные в местах контакта нейронов или нейронов и мышечных волокон. В них различают пресинаптическую и постсинаптическую мембраны, разделенные синаптической щелью. В химических синапсах потенциалы действия, распространяющиеся по пресинаптическому нейрону, вызывают переход нейромедиатора через пресинаптическую мембрану и его секрецию в синаптическую щель.

Медиатор диффундирует через синаптическую щель и соединяется с белками-рецепторами постсинаптической мембраны нейронов или мышечных волокон. Результатом взаимодействия нейромедиатора с белками-рецепторами постсинаптической мембраны является или непосредственная активация медиатором ионных каналов постсинаптического нейрона, или активация в нем системы посредников, последний элемент которой изменяет состояние ионных каналов постсинаптической мембраны.

Следствием изменения состояния ионных каналов постсинаптической мембраны является изменение ее трансмембранного потенциала. Это приводит или к распространению возбуждения с пресинаптического на постсинаптический нейрон, т. е. к деполяризации постсинаптической мембраны и генерации потенциала действия, распространяющегося по постсинаптическому нейрону, или к гиперполяризации постсинаптической мембраны, препятствующей его распространению.

Таким образом, электрический сигнал пресинаптического нейрона трансформируется в химический сигнал — нейромедиатор, а он, в свою очередь, трансформируется в электрический сигнал постсинаптического нейрона или мышечного волокна.

Последствия взаимодействия нейромедиаторов, выделяемых аксонными терминалями нейронов, контактирующих через межклеточную жидкость с клетками невозбудимых тканей, аналогичны вариантам взаимодействия с этими клетками веществ-регуляторов других групп. Это может быть повышение каталитической эффективности какихлибо ферментов или изменение интенсивности транскрипции определенных генов и соответственно интенсивности биосинтеза белков.

По химической природе медиаторы являются гидрофильными азотсодержащими веществами. Это ацетилхолин — эфир уксусной кислоты и аминоспирта холина, бигенные амины, аминокислоты и короткоцепочные полипептиды, азотистые основания нуклеотидов, нуклеотиды, а также такие низкомолекулярные вещества, как оксид азота и оксид углерода. Многие нейромедиаторы выделяются нейронами у всех животных, как беспозвоночных, так и позвоночных, включая млекопитающих.

В синапсах одного и того же нейрона могут выделяться несколько различающихся по химической природе нейромедиаторов. Вместе с тем в мозге имеются группы функционально взаимосвязанных нейронов, выделяющих преимущественно тот или иной медиатор. Так, например, основным медиатором сенсорных отделов мозга является дофамин.

Баланс медиаторов в ЦНС, их набор и соотношение концентраций в мозге, «мозаика» функциональной активности различных отделов мозга зависят от уровня функционирования организма, от соотношения состояния внутренней среды организма и условий окружающей среды. Можно предполагать, что баланс медиаторов в ЦНС и его динамика оказывают значительное влияние на модальность субъективных ощущений и переживаний, включенных в механизмы таких внутренних процессов поведения, как потребности, мотивации и эмоции.

Ацетилхолин — сложный эфир аминоспирта холина и уксусной кислоты является медиатором многих отделов мозга, в частности базальных ядер переднего мозга, иннервирующих кору и гиппокамп. Повышение уровня ацетилхолина в мозге наблюдается при переходе от сна к бодрствованию, при обучении, в том числе и при выработке новых двигательных реакций. При агрессивных реакциях также увеличивается уровень ацетилхолина в мозге. Ацетилхолин является основным медиатором постганглионарных нейронов в такой части вегетативной нервной системы, как парасимпатическая нервная система. В парасимпатической нервной системе тела вторых нейронов и их отростки находятся в органах, иннервируемых данной системой. В этих нейронах ацетилхолин является химическим сигналом, управляющим активностью клеток иннервируемого органа.

Одна из групп нейромедиаторов — это биогенные амины, катехоламины (от названия растения, в соке которого были выделены эти вещества, — акации катеху): норадреналин и адреналин, дофамин, у-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, серотонин, мелатонин. Особенностью нейронов, выделяющих эти медиаторы, является то, что они хоть и не столь многочисленны, но сильно разветвлены и имеют очень большое количество синапсов с нейронами многих отделов мозга. Считается, что основная физиологическая роль нейронов, выделяющих в качестве медиаторов биогенные амины, — это модулирование синаптической активности нейронов различных отделах ЦНС. Именно с этими веществами взаимосвязана регуляция внимания, настроения, циклов сон-бодрствование.

Дофамин образуется при декарбоксилировании аминокислоты тирозина (Тир). Дофамин является медиатором нейронов, связанных с организацией сложных движений. Тела дофаминовых нейронов находятся в таких отделах мозга, как обонятельные луковицы, гипоталамус, черная субстанция, вентральная покрышка. Нейроны некоторых из этих отделов, в частности черной субстанции, связаны с базальными ганглиями, регулирующими движение. Дефицит дофамина в черной субстанции приводит к развитию болезни Паркинсона, проявляющейся в характерных для нее нарушениях моторики, в сложности начала произвольных движений, в напряжении (регидности) мышц, в их дрожании (треморе). Дофамин также является медиатором многих сенсорных нейронов отделов мозга, контролирующих настроение и эмоции. С дофамином сходно по структуре наркотическое вещество мескалин.

Биогенный амин норадреналин образуется из дофамина, а адреналин — из норадреналина. Тела нейронов, выделяющие норадреналин и адреналин, находятся, главным образом, в голубом пятне среднего мозга и прилежащих к нему участках, а также в промежуточном мозге — в гипоталамусе. Норадреналин выделяют нейроны суперхиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ) — основной структуры биологических часов организма, нейроны вентролатерального ядра ретикулярной формации продолговатого мозга. Норадреналин и адреналин — это основные медиаторы симпатического отдела вегетативной нервной системы и медиаторы многих межнейронных синапсов парасимпатической системы. Нейроны, выделяющие эти медиаторы, участвуют в регуляции уровня функционирования внутренних органов и в реализации двигательных реакций. С изменением содержания этих медиаторов в мозге и в организме человека в целом связывают изменения настроения, а также силу эмоциональных реакций, сопровождающихся такими субъективными переживаниями, как страх, радость.

Серотонин, как упоминалось, образуется из аминокислоты триптофана (Три). Нейроны, вырабатывающие серотонин в качестве нейротрасмиттера, находятся в разных отделах мозга. Они обнаружены в продолговатом, среднем мозге, коре больших полушарий. В эпифизе содержание серотонина больше, чем в других отделах мозга. В эпифизе (пинеальной железе) из серотонина образуется гормон мелатонин, который является одним из элементов центрального механизма биологических часов.

Нейроны, выделяющие серотонин, а также нейроны, имеющие рецепторы к этому биогенному амину, участвуют в регуляции пищевого поведения, дыхания, температуры тела, настроения, цикла сонбодрствование. Повышение концентрации серотонина наблюдается при состоянии «тревожности», уменьшение его содержания в мозге может снижать порог агрессивных реакций. По строению с серотонином сходен наркотик LSD (диэтиловый эфир лизергиновой кислоты), сильно изменяющий процессы восприятия у человека.

Мелатонин является гормоном эпифиза и выделяется клетками этого отдела мозга в кровь. Кроме того, он синтезируется в нейронах других отделов головного мозга и выполняет функцию нейромедиатора. Известно, что он снижает активность нейронов коры и некоторых подкорковых структур.

Гистамин образуется из аминокислоты гистидина (Гис) и является медиатором нейронов, расположенных, главным образом, в турбомамиллярном ядре гипоталамуса. Аксоны этих нейронов расходятся фактически во все отделы мозга. Гистаминэргические нейроны иннервируют также глиальные клетки мозга, мелкие кровеносные сосуды и капилляры мозга. Предполагается, что данные нейроны регулируют общую активность мозга — возбудимость нейронов и энергетический метаболизм в различных клетках мозга.

у-Аминомасляная кислота (ГАМК) образуется при декарбоксилировании аминокислоты глутамата (глутаминовой кислоты (Глу)). Этот медиатор выделяется в тормозных синапсах различных областей ЦНС. Синапсы нейронов, выделяющих ГАМК, расположены, в частности, на нейронах ствола мозга. Этот медиатор выделяется также в клетках сетчатки и отделов коры, связанных со зрением. Вещества, блокирующие соединение ГАМК с ее рецепторами (пикротоксин, пенициллин), вызывают возникновение судорог. Результатом взаимодействия ГАМК с ее рецепторами является открытие каналов для хлора. Это приводит к гиперполяризации мембраны нейронов и повышению порога его возбуждения.

Нейромедиаторами многих нейронов являются аминокислоты, это глутаминовая кислота, глутамин, аспаргиновая кислота и глицин. Из них в наибольшей концентрации в мозге содержится глутаминовая кислота. Это вещество является медиатором возбуждающих нейронов. Рецепторы глутаминовой кислоты обнаружены на нейронах, расположенных фактически во всех отделах мозга. Большое количество этих рецепторов обнаружено в клетках коры больших полушарий и подкорковых структур.

Глицин — это медиатор «тормозных» синапсов, расположенных в стволе головного мозга и спинном мозге. Рецепторы глицина блокируются стрихнином. Глицин действует на клетки по механизму, сходному с ГАМК, т. е. также обеспечивает открытие хлорных каналов.

Во многих отделах мозга обнаружены такие нейромедиаторы, как аденозин (пуриновое азотистое основание) и АТФ. Аденозин оказывает «тормозное» действие на возбуждающие нейроны некоторых отделов мозга. Кофеин как вещество, сходное по строению с пуринами, может соединяться с рецепторами аденозина и ингибировать его действие. АТФ выделяют постганглионарные нейроны парасимпатической нервной системы, иннервирующие сердце.

Нейромедиаторы пептиды — это сходные по строению с морфием «опиоидные» пептиды (эндофины и энкефалины), а также субстанция Р. Эти медиаторы выделяются в отделах мозга, связанных с регуляцией настроения и восприятием боли — ноцицепцией. Такие нейроны находятся, в частности, в гипоталамусе. При увеличении концентрации опиоидных пептидов повышается порог восприятия боли, то есть снижается болевая чувствительность. Ее также понижает снижение в мозге концентрации субстанции Р или отсутствие у нейронов рецепторов к этому нейромедиатору. Выяснено, что энкефалины блокируют выделение субстанции Р.

В последние годы интенсивно изучается биологическое значение в организме таких низкомолекулярных веществ, как оксид азота (N0) и оксид углерода (СО). Доказано, что они синтезируются нейронами мозга, и предполагается, что они могут являться медиаторами. Вместе с тем сведения о механизме действия этих веществ дают основания относить их не к нейромедиаторам, а к своеобразным «модуляторам», взаимодействующим с нейромедиаторами или другими веществами-регуляторами.

Известно, что N0 образуется в клетках, содержащих фермент NO-синтазу (синтетазу). Субстратом этого фермента является аргинин (Apr). В присутствии NO-синтазы аргинин взаимодействует с кислородом, в результате чего образуется оксид азота и аминокислота цитруллин.

Фермент NO-синтазу могут активировать элементы систем посредников, запускаемых в клетках организма нейромедиаторами или другими веществами-регуляторами. Так, например, известно, что ацетилхолин как медиатор постганглионарных нейронов парасимпатической нервной системы вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Можно предположить следующую последовательность событий. Соединяясь с мускариновыми рецепторами волокон гладкой мышечной ткани, ацетилхолин через систему посредников активирует фосфолипазу С, которая катализирует образование из фосфолипидов мембраны клеток инозитолтрифосфата (1Р₃) и диацилглицерола (ДАГ). Образование 1Р₃ приводит к освобождению из внутриклеточных депо небольшого количества ионов Са²⁺, которые связываются с белком кальмодуллином. Этот Са-кальмодуллиновый комплекс активирует NO-синтазу, что приводит к образованию N0 из Apr. Оксид азота или активирует цитозольную гуанилатциклазу той клетки, в которой он образовался, или диффундирует через мембраны клеток, межклеточную жидкость и поступает в другие клетки, где также активирует цитозольную гунилатциклазу этих клеток.

Гуанилатциклаза катализирует реакцию образования ц-ГМФ, который активирует протеинкиназу G. Этот фермент фосфорилирует белки кальциевых каналов и кальциевых насосов, выкачивающих кальций, что снижает концентрацию кальция в клетке. Следствием этого является расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и внутренних органов.

Фермент NO-синтаза обнаружен в нейронах во многих отделах мозга. Вместе с тем в экспериментах на животных выяснено, что избыточная продукция N0 может способствовать повреждению мозга, и наоборот, у трансгенных животных с пониженной активностью NO-синтазы клеток мозга повышена устойчивость мозга к ишемии и отсутствуют повреждения дофаминэргических нейронов.

Оксид углерода (СО), так же как и оксид азота, может образоваться клетками нервной системы. Он тоже вызывает вазодилятацию, т. е. увеличение просвета кровеносных сосудов вследствие расслабления их гладкой мускулатуры. Оксид углерода образуется под действием фермента оксигеназы гема, содержащегося в клетках эндотелия кровеносных сосудов и некоторых нейронах гастроэнтеральной нервной системы (ГЭНС), расположенных в стенке кишечника. Этот фермент активируется протеинкиназой С — одним из вторичных мессенджеров фосфоинозитольной системы, запускаемой каким-либо веществом-регулятором.

Таким образом, в настоящее время изучена локализация в мозге нейронов, выделяющих те или иные нейромедиаторы, а также доказана зависимость различных психофизиологических состояний от их баланса в ЦНС. Вместе с тем продолжаются исследования взаимодействия различных веществ-регуляторов в синапсах, в частности взаимодействия с нейромедиаторами веществ-регуляторов, выделяемых глиальными клетками мозга.