Секреция молока в альвеолярно-протоковой системе молочной железы

Пролактин, выделившийся в результате экструзии из лактотрофов аденогипофиза через кровоток, достигает альвеолярно-протоковой области молочной железы. Основным эффектором материнского рефлекса секреции молока являются секреторные (эпителиальные) клетки альвеол молочной железы. Необходимым условием для действия пролактина на структуры альвеолярно-протокового отдела молочной железы является наличие у них рецепторов к пролактину (PrlR). К сожалению, данные о локализации PrlR в тканях молочной железы лактирующей женщины в литературе отсутствуют. Как уже говорилось, имеются лишь единичные иммуногистохимические работы о распределении PrlR в нормально функционирующей молочной железе небеременных женщин (Gill et al., 2001; Ueda et al., 2011). Интересно отметить, что авторы (Ueda et al., 2011) ожидали появление окраски на PrlR на базальных участках мембран эпителиальных клеток, к которым подходят капилляры, несущие пролактин. Однако основная иммуногистохимическая реакция отмечалась на апикальных частях эпителиальных клеток, выходящих в полость альвеолярных почек и протоков. Сходная локализация PrlR наблюдалась у нелактирующих молочных желез собак (Michel et al., 2012). Распределение PrlR в зависимости функционального состояния молочной железы удалось проследить у крыс. У нелактирующих крыс PrlR рецепторы были обнаружены в цитозоле и ядрах эпителиальных клеток молочной железы. Вместе с тем у беременных крыс PrlR наблюдались уже на мембране апикальных и базальных участках эпителиальных клеток (Camarillo et al., 2001). Можно полагать, что у беременных и лактирующих женщин количество PrlR рецепторов у эпителиальных (секреторных) клеток к родам также будет увеличиваться, и в том числе на мембране их базальных участков.

PrlR существуют в нескольких изоформах (Brooks, 2012). К настоящему времени известно семь изоформ PrlR человека. Действие пролактина на клетки альвеолярно-протоковой области молочной железы лактирующей женщины осуществляется главным образом через PrlRизоформу с длинной цепочкой последовательности аминокислот — long PrlR (IPrIR). Все изоформы PrlR состоят из трех участков-доменов: экстраклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен. IPrIR включает 598 аминокислот, из них 210 находится в экстраклеточном домене, 24 — в трансклеточном и 364 — во внутриклеточном домене.

Надо отметить, что исследование структуры и функции пролактиновых рецепторов, а также сигнальных внутриклеточных путей, передающих действие пролактина в ядро эпителиальной клетки, где происходит запуск транскрипции соответствующих генов, активно проводилось в последнее десятилетие. Однако по данной тематике остаются еще не выясненными ряд вопросов. Тем не менее можно считать установленным, что действие пролактина на IPrIR начинается с присоединения одной молекулы пролактина к двум мономерным участкам экстраклеточного домена PrlR, что приводит к их димеризации. Вызванные пролактином структурные изменения экстраклеточного домена через трансмембранный домен передаются к внутриклеточному домену, вызывая его активацию. В свою очередь, при активации внутриклеточного домена происходит его взаимодействие с молекулами сигнальных систем, которые модулируют клеточные процессы. В частности, проксимальная область внутриклеточного домена ассоциирована с тирозинкиназой, получившей название Янус-киназы 2 (Jak2). При активации внутриклеточного домена происходит фосфорелирование Jak2, что повышает их каталитическую активность. Далее комплекс JAk2-lPrlR фосфорелирует основную мишень: белок, получивший название «сигнальный передатчик и активатор транскрипции» (signal transducer and activator of transcription (STAT)). Семейство STAT у позвоночных включает в себя семь белков. Четыре из них: STAT1, STAT3 и главным образом STAT5a, STAT5b, — были идентифицированы как передатчики пролактиновых рецепторов (Freeman et al., 2000; Clevenger et ah, 2009; Binart et ah, 2010; Brooks, 2012). Фосфорелированные молекулы STAT5a димеризуются и транспортируются в ядро, где связываются с соответствующими регуляторными последовательностями генов, и в частности с генами белков молока, запуская их транскрипцию.