Причины абсолютной недостаточности биосинтеза и секреции инсулина

1. Нарушение пуринового обмена при подагре, мочекислом диатезе способствует образованию аллоксана в количествах, достаточных, чтобы вызвать поражение (3-клеток. У 70% больных сахарным диабетом повышено содержание мочевой кислоты в крови; понижена толерантность к углеводам у больных подагрой. У здоровых людей содержание аллоксана в крови колеблется в пределах 0,1—0,2 мг%, а у больных диабетом оно более 0,2 мг%. Все это указывает на возможную роль аллоксана в этиологии сахарного диабета у человека. Аллоксан при однократном введении обратимо повреждает печень, почки. Даже однократное воздействие на (3-клетки оказывается для них смертельным.

Механизм диабетогенного действия аллоксана окончательно не установлен: одни считают, что (3-клетки меньше, чем другие клетки, содержат SH-групп, так как большое их количество расходуется в процессе биосинтеза гормона и поэтому они более чувствительны к аллоксану, соединяющемуся с SH-группами жизненно важных для (3-клеток белков. Другие утверждают, что аллоксан взаимодействует с цинком в инсулинпродуцирующих клетках и тем самым вызывает их повреждение. Поскольку аллоксан по химической структуре сходен с природным метаболитом — мочевой кислотой, то полагают, что в организме могут образовываться диабетогенные вещества, играющие определенное значение в возникновении сахарного диабета у человека.

• 2. Антибиотик стрептозотоцин, обладающий ростингибирующим действием на некоторые экспериментальные опухоли, повреждая (3-клетки с явлениями некротической их деструкции, может вызывать сахарный диабет.
• 3. К диабетогенным факторам могут быть отнесены метаболиты триптофана: кинуриновая, хинальдиновая, ксантуреновая и 8-оксихинальдиновая кислоты, способные через ионы цинка, входящего в молекулы инсулина, образовывать комплексные соединения с инсулином, т. е. оказывать диабетогенный эффект. Триптофан повышено превращается в эти диабетогенные кислоты на фоне дефицита витамина В₆ или при избытке в пище жира и жирных кислот, недостаточном содержании в ней белков. Есть также точка зрения, согласно которой, диабетогенное действие метаболитов триптофана обусловлено связыванием ими цинка и выведение его из инсулоцитов.
• 4. Диабетогенной активностью обладают хеланты, широко применяемые в различных отраслях индустрии, сельском хозяйстве (удобрения, пестициды) и медицине (лекарственные препараты). К числу мощных хелатирующих агентов относится дитизон, который, проникая внутрь инсулоцита, взаимодействует с цинком и образует хелатные комплексы. Последние накапливаются внутри секреторных гранул и лизосом (3-клеток, повреждают лизосомы, что сопровождается выходом из них литических ферментов в цитозоль и обусловливает развитие в (3-клетках необратимых деструктивных изменений.
• 5. В 1990 г. в России Б. А. Кудряшовым с соавторами был выделен, очищен и охарактеризован естественный диабетогенный фактор. Это белок альбуминовой природы с молекулярной массой 60 кД, блокирующий продукцию инсулина (3-клетками поджелудочной железы и вызывающий предтромботическое состояние крови, в некоторых случаях переходящее в тромбоз. Токсическая, патофизиологическая активность диабетогенного фактора может быть полностью нейтрализована путем введения антикоагулянта гепарина с образованием неактивного комплекса. Однако гепарин не является лечебным средством от диабета, он предупреждает лишь тромботические осложнения, вызываемые естественным диабетогенным фактором.
• 6. Определенное значение в этиологии сахарного диабета имеют факторы, вызывающие длительное напряжение инсулярного аппарата, его перенапряжение и последующее истощение, особенно если вдобавок имеется наследственная или приобретенная функциональная неполноценность инсулярного аппарата. К таким факторам можно отнести:
  • а) излишнее употребление легкоусвояемых углеводов, вызывающих гипергликемию, которая обусловливает перенапряжение (3-клеток;
  • б) излишнее употребление жира, которое вызывает прямое угнетение функции (3-клеток. Ожирение играет важную роль в проявлении сахарного диабета. Переедание, с одной стороны, а также гиперфункция инсулярного аппарата, лежащая в основе развития ряда случаев ожирения, с другой, могут привести к перенапряжению и последующему истощению (3-клеток, особенно при генетически обусловленной их функциональной недостаточности;
  • в) перенапряжение инсулярного аппарата, которое играет определенную роль в становлении диабета при гиперпродукции СТГ (так называемый гипофизарный диабет, например, при акромегалии);

• г) перенапряжение инсулярного аппарата является, очевидно, причиной перехода предиабета или скрытого диабета в явный при беременности. В этот период в организме беременной женщины повышается продукция СТГ и инсулина (идет рост плода, необходим синтез белка). Плацента обладает высокой инсулиназной активностью. Во II половине беременности у больных диабетом проявления его смягчаются вследствие гиперплазии у плода островков Лангерганса, обусловленной гипергликемией матери, поскольку повышенный уровень сахара крови является раздражителем инсулярного аппарата. Следует также учесть, что при беременности усилено связывание транскортином (белок сыворотки) глюкокортикоидов — антагонистов инсулина. Гиперпродукция инсулина у плода, активирующего синтез белка и жира, является причиной рождения крупных детей с относительно большим отложением жира у беременных женщин (инсулин способствует переходу углеводов в жиры), страдающих диабетом. Вместе с тем повышенное напряжение (3-клеток у этих детей может явиться предпосылкой к последующему истощению этих клеток, а при неблагоприятных обстоятельствах — к развитию у них сахарного диабета.
• 7. Панкреатическая инсулиновая недостаточность может возникнуть в результате панкреатита, как осложнение ряда инфекционных заболеваний. Цирроз печени, сочетающийся с гемосидерозом, часто сопровождается атрофией (3-клеток поджелудочной железы, что лежит в основе развития так называемого бронзового диабета.

Причины внепанкреатической инсулиновой недостаточности различны:

• 1) повышенная продукция СТГ гипофиза, создающая условия для панкреатической инсулиновой недостаточности вследствие перенапряжение инсулярного аппарата и препятствующая действию инсулина на глюкокиназную реакцию, которая является пусковой в углеводном обмене. Этот эффект СТГ связан с активацией им липопротеинового ингибитора гексокиназной реакции (гипофизарный диабет);
• 2) избыток глюкокортикоидов, оказывающих действие, аналогичное СТГ. Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют влиянию инсулина на проницаемость жировой и мышечной ткани для глюкозы (стероидный диабет);
• 3) избыток тиреоидных гормонов, которые по действию на обмен веществ являются антагонистами инсулина. При тиреотоксикозе сахарным диабетом пациенты болеют в 2—3 раза чаще, чем без патологии щитовидной железы;
• 4) периферическая генетически обусловленная инактивация инсулина, которая вначале преодолевается избыточной секрецией инсулина (3-клетками. В дальнейшем наступает их истощение и развитие явного сахарного диабета;
• 5) упрочение связи инсулина с белками крови, вызванное изменением их физико-химической структуры при образовании парапротеинов и нарушением способности жировой ткани расщеплять связанный инсулин с образованием свободного, что приводит к развитию внепанкреатической инсулиновой недостаточности и развитию инсулинорезистентности;
• 6) повышенная концентрация неэстерифицированных жирных кислот в крови и повышенная их утилизация, что тормозит использование углеводов и понижает активность инсулина, что обусловливает развитие гипергликемии, раздражение (3-клеток и постепенное их истощение при генетической неполноценности;
• 7) понижение чувствительности периферических тканей к инсулину вследствие появления антител к рецепторам этого гормона. Рецептор для инсулина — это асимметричный белок с молекулярной массой 300 кД, состоящий из нескольких субъединиц. Так, В. Franke с соавторами (2005) выявили антитела к инсулину при синдроме инсулинорезистентности. Уровень инсулина мог быть повышен в сыворотке крови в 5—50 раз. Ингибиторами инсулиновых рецепторов могут быть антитела, преимущественно IgG, которые связываются с рецепторами через Fab-фрагмент; цитотоксический эффект при этом отсутствует. До сих пор неизвестно, является ли продукция таких антител следствием первичных или приобретенных изменений структуры рецептора или результатом первичных нарушений иммунной системы.

Наряду с этиологическими факторами, обусловливающими абсолютный или относительный гипоинсулинизм и развитие сахарного диабете, выделяют также факторы риска.