Методы лечения. 
Патофизиология

В онкологии используется три метода лечения: хирургический, лучевой и химиотерапевтический.

Хирургический метод оказывается наиболее эффективным на ранних стадиях опухолевого роста и особенно при доброкачественных опухолях. Обычно в целях профилактики удаляют и регионарные лимфатические узлы. Успешность хирургического лечения находится в прямой зависимости от степени анаплазии опухолевых клеток: показано, что чем выше дифференцировка, тем больше оснований для благоприятного исхода хирургического лечения, и наоборот, сочетание инфильтративного роста и выраженной катаплазии неблагоприятно для хирургического вмешательства.

Лучевая терапия — ведущий метод лечения многих форм злокачественных новообразований, поскольку с ее помощью удается тормозить рост и даже вызывать гибель молодых делящихся клеток. Это радиочувствительные клетки, а радиочувствительность прямо пропорциональна интенсивности митотических процессов. Наиболее радиочувствительными оказываются лимфоциты, клетки органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта, особенно, если они находятся в состоянии митоза. Кроме того, чем моложе больной и чем лучше васкуляризирована опухоль, тем выше эффект лучевой терапии. В основе механизма лечебного действия излучений на опухолевые клетки лежит образование свободных активных радикалов, перекисей, вторичных радиотоксинов, повреждающих клеточные мембраны, молекулы ДНК и РНК, митохондрии, в результате чего опухолевая клетка погибает за несколько дней.

Химиотерапия включает противоопухолевые препараты и гормоны. Механизм действия многих противоопухолевых препаратов заключается в нарушении синтеза нуклеиновых кислот, блокаде ферментов, нарушении биохимических процессов, что способствует либо задержке митозов опухолевых клеток (цитостатическое действие), либо их разрушению (цитотоксическое действие). Однако широкое применение химических веществ сдерживается их побочными эффектами: эти препараты наряду с торможением и гибелью опухолевых клеток повреждают ткани с интенсивным обменом и делением клеток (костный мозг, лимфатические узлы, желудочно-кишечный тракт).

Действие гормонов как лечебных факторов при гормонально зависимых опухолях (рак молочной железы, матки, предстательной железы) основано на нормализации гормонального баланса организма и нормализации пролиферативных процессов в гормонзависимых опухолях. Тем не менее, несмотря на постоянное расширение арсенала противоопухолевых препаратов, химиотерапия опухолей в течение последних 10—15 лет находится в известном застое.

Несмотря на существенное улучшение результатов химиотерапии в онкологии, достигнутое в последние годы за счет повышения ее интенсивности и отработки методов сопроводительной терапии, развивается резистентность к химиопрепаратам. Это препятствует полной эрадикации опухоли и обрекает лечение на неудачу. Очевидно, что улучшить результаты химотерапии в онкологии можно, только преодолев лекарственную резистентность.

Наиболее частой причиной лекарственной резистентности опухолевых клеток является мутация или дефицит гена р-53, развивающиеся в процессе опухолевой трансформации. Нарушение функционирования этого гена приводит к накоплению клеток с множественными генетическими дефектами (что и лежит в основе опухолевой прогрессии). Фактором, повышающим резистентность опухолевых клеток к противоопухолевой терапии, служит оверэкспрессия гена bcl-2, что делает клетки нечувствительными ко всем проапоптическим стимулам.

В этой связи интенсивно ведутся разработки в двух направлениях, связанных с усилением апоптоза опухолевых клеток:

• 1) снятие резистентности к проапоптическому действию химиотерапии путем использования олигонуклеотидных антител к активированным генам противоапоптической активности (например, к гену Ъс1−2 или к химерному гену abl/ber) или путем использования сплайсовых форм этих генов, работающих как специфические доминантные ингибиторы;
• 2) индукция апоптоза в опухолевых клетках альтернативными путями, например, имеются попытки индуцировать апоптоз в опухолевых клетках, экспрессирующих Е45-рецепторы, с помощью антител к этим рецепторам, что приводит к быстрой и селективной гибели этих клеток.

Изучение сложных молекулярно-биологических процессов регуляции деления клеток, идентификация онкогенов и опухолесупрессорных генов, расшифровка пептидных факторов роста (цитокинов) и их роли в регуляции экспрессии генов и функционировании клеток послужило базисом для нового направления в лечении больных раком, которое получило название «биотерапия».

Биотерапия, по определению S. Rosenberg (1995), подразумевает лечение больных раком путем активизации естественных защитных механизмов или введения естественных полимерных молекул (цитокины, факторы роста и др.). Это направление крайне перспективно, так как в отличие от химиотерапии, основанной на использовании клеточных ядов, в основе биотерапии лежит использование естественных для организма веществ или активизация естественных механизмов иммунной защиты. Этот вид лечения является наиболее патогенетическим. Выделяют две разновидности методов биотерапии. Это методы:

• 1) направленные на активизацию естественного противоопухолевого иммунитета, так называемая активная иммунотерапия. Она включает в себя иммунотерапию, неспецифическую иммунотерапию и генную терапию;
• 2) пассивной иммунотерапии, в первую очередь, использование моноклональных антител.

Неспецифическая иммунотерапия основана на использовании вакцины БЦЖ. Она оказалась достаточно эффективной при местном применении (внутриопухолевое введение или инстилляция в мочевой пузырь при поверхностном раке). Сегодня в качестве неспецифического стимулятора иммунитета используют левамизол (декарис).

Активная специфическая иммунотерапия — это иммунизация с помощью аутологичной вакцины, получаемой из аутологичных и аллогенных клеток (при меланоме, раке легкого, почки и т. д.). К сожалению, использование вакцины при отдаленных метастазах малоэффективно, поскольку растущая опухоль в стадию опухолевой прогрессии способна изменять собственную антигенность и подавлять местный иммунный ответ, продуцируя супрессивные факторы, например TGF-|3. Кроме того, основным препятствием для активной иммунотерапии являются недостаточная иммуногенность опухолевых антигенов, способность опухоли вызывать анергию эффекторных клеток путем выделения Л-10 и 7GF-(3, а также клональные различия первичной опухоли и метастазов.

Для потенцирования эффективности вакцин применяются иммунологические адъюванты: БЦЖ, конъюгированные вакцины, содержащие ген-модифицированные или опухолевые клетки, экспрессирующие цитокины. Утверждают, что за вакцинами будущее, ибо они практически нетоксичны, могут предупреждать возникновение рецидивов после хирургического лечения и теоретически способны предупреждать возникновение других опухолей.

Использование цитокинов открывает широкую перспективу в улучшении лечения онкологических больных. Наиболее значимыми из них являются интерфероны-а, (3 и у, а также туморнекротический фактор, Л-1, Л-2. Они обладают иммуномодулирующей активностью и антипролиферативным эффектом, а также ингибируют ангиогенез, усиливают экспрессию различных поверхностных антигенов. Препараты этой группы уже давно используются в клинике для лечения меланомы, рака почки, рака толстой кишки, волосатоклеточного лейкоза, саркомы Калоши. Кроме того, Л-2 является важным компонентом так называемой адоптивной терапии. Этот вид лечения предполагает введение больному Л-2 и клеток с противоопухолевой активностью — лимфокинактивированных лимфоцитов.

Использование антиэстрогенов (это не столько антигормоны, сколько модификаторы биологического ответа) также является вариантом биотерапии.

Наиболее бурно развивающимся и перспективным направлением активной биотерапии опухолей является генотерапия — лечебный метод, основанный на переносе функционирующего генетического материала в соматическую клетку больного с целью коррекции генетических ошибок или придания новых генетических особенностей этим клеткам. Основные направления генотерапии — это модификация:

• • генетического аппарата опухолевых клеток с целью повышения их иммуногенности;
• • генетического аппарата здоровых клеток с целью повышения их резистентности к цитостатикам (наиболее интересным представляется попытка внедрить ген MDR в стволовые клетки костного мозга и тем самым резко повысить резистентность нормальных клеток к цитостатикам);
• • иммунных эффекторных клеток с целью повышения их способности распознавать опухоль.

Перспективным подходом к созданию противоопухолевых вакцин является получение гибридных белков, состоящих из опухольассоциированных антигенов с цитокинами. Как известно, иммуногенность опухольассоциированных антигенов низка, так как это в основном нормальные белки, продукция которых лишь увеличивается в опухолевых клетках. Цитокины же могут усиливать иммуногенность опухолевых клеток, повышая тем самым их чувствительность к Г-киллерам.

Заслуживает внимание и другое направление иммунотерапии опухолей — использование суицидных генов, например гена тимидинкиназы простого герпеса. Благодаря этому гену опухолевые клетки приобретают способность фосфорилировать ациклический нуклеозид ганцикловир, используемый для лечения герпетических инфекций, вследствие чего эти клетки погибают под действием противогерпетического препарата.

Пассивная иммунотерапия основана на использовании конъюгированных моноклональных антител. Моноклональные антитела, созданные для обнаружения специфических мишеней на опухолевых клетках, могут быть использованы для целенаправленного поражения этих клеток. С этой целью разрабатываются иммунотоксины для прямого и непрямого токсического воздействия на опухоль или для привлечения к опухоли и активации Т-киллеров, что позволит обеспечить специфическую иммунотерапию на основе антител.

Иммунотерапия опухолей на основе Г-клеточного иммунитета получила новый этап развития после установления терапевтического эффекта Л-2 и Л-12 в отношении метастатических меланом и опухолевых клеток. Открыты ко-стимулирующие молекулы семейства В-7. Клонирование их генов создает новые возможности для конструирования генетических противоопухолевых вакцин.

Основные составляющие онкотерапии будущего, по мнению С. Е. Северина и соавт. (1999), можно обозначить следующей триадой:

• • направленная доставка противоопухолевых препаратов в раковые клетки с помощью различных биологически активных молекулвекторов;
• • иммунотерапия (иммунокоррекция), т. е. стимуляция тем или иным способом собственных защитных иммунных механизмов онкологического больного;
• • лечение онкопатологии антиангиогенными препаратами — ингибиторами опухолевого роста, т. е. уничтожение опухоли путем воздействия на ее кровоснабжение.

Очень обнадеживает первый подход — направленный транспорт противоопухолевых препаратов в злокачественные клетки, что достигается различными приемами. Это доставка цитостатических агентов:

• • с помощью антител к раково-специфическим антигенам в виде иммунотоксинов;
• • использованием вирусных векторов;
• • помощью микрочастиц (наночастиц), липосом, иммунолипосом или с помощью молекул белковых векторов.

В качестве белковых молекул-векторов можно использовать ростовые факторы (в частности фактор роста нервов — ФРН и эпидермальный фактор роста — ЭФР), либо онкофетальный белок а-фетопротеин (АФП).

Преимущества использования ростовых факторов: высокий уровень экспрессии их рецепторов во многих опухолевых тканях, практически полное отсутствие иммуногенных свойств, высокая аффинность к рецепторам, а также доступность клонированных генов для получения рекомбинантных белков.

Возможность использования в качестве молекулы-вектора АФП базируется на том, что рецепторы этого белка представлены на опухолевых клетках независимо от типа опухоли. На нормальных и медленно пролиферирующих клетках взрослого организма рецепторы АФП экспрессируются в крайне незначительном количестве, а будучи физиологическим компонентом сыворотки крови, они не вызывают иммунного ответа и связанных с ним осложнений. Поэтому, наряду с фактором роста нервов, эпидермальным фактором роста АФП может быть использован для получения таких сложных соединений, как «АФП + цитостатик», «ФРН + цитостатик», «ЭФР + цитостатик», сохраняющих как свойства цитостатика, так и лиганда соответствующего рецептора, т. е. способность к связыванию с рецептором и индукции рецепторопосредованного эндоцитоза. Благодаря этому осуществляется целенаправленная доставка и избирательная кумуляция цтостатика в опухолевых клетках.

Таким образом, рецепторы АФП, ЭФР и АФП можно рассматривать как универсальные онкофетальные антигены, а лиганды данных рецепторов — как перспективные молекулярные векторы при синтезе антираковых препаратов направленного действия. В настоящее время с помощью различных кросс-сшивающих реагентов получены ковалентные ФРН-, ЭФРи АФП-конъюгаты с широким спектром известных цитостатических агентов различного механизма действия (метотрексат, хлорбутин, цисплатин, винбластин, доксорубицин, фталоцианин). Каждый из перечисленных цитостатиков блокирует определенную стадию метаболизма нуклеиновых кислот и предотвращает неконтролируемое деление трансформированных клеток.

Нерешенные проблемы канцерогенеза

• 1. Еще не ясно, почему не всегда получают положительные результаты направленного противоопухолевого воздействия.
• 2. Нет единого мнения о причинах, приводящих к малигнизации клетки.
• 3. Недостаточно изучена роль основных регулирующих систем организма: нервной, эндокринной и иммунной в неопластических процессах.
• 4. Вопрос об автономности опухолевого роста остается до настоящего времени дискуссионным.
• 5. Механизмы метастазирования требуют дальнейших клинико-экспериментальных исследований.
• 6. Не до конца ясно, какими путями опухоль оказывает повреждающее действие на организм.
• 7. Не ясно, в какой мере и на каком уровне интеграции организма вовлекаются в процесс регуляторные механизмы, способствующие или препятствующие развитию опухоли.