Ферменты как медиаторы аллергии

Содержатся в секреторных гранулах тучных клеток и базофилах. К ним относят нейтральные протеазы (триптазу, легочный фактор Хагемана и активатор брадикинина), кислые гидролазы и пероксидазу.

Триптаза расщепляет СЗ, СЗЬ и СЗа и высокомолекулярный кининоген на инактивированные фрагменты. Базофилы выделяют высокомолекулярный калликреин при иммунном ответе клеточного типа. Он расщепляет кининоген с образованием брадикинина и лизилбрадикинина. Из сенсибилизированного легкого выделяется целая группа протеаз: активатор прекалликреина, два активатора фактора Хагемана и две кининогеназы. Кислые гидролазы обнаруживаются в первичных лизосомах тучных клеток и базофилов, эозинофилов ((3-гексаминаза, (3-глюкуронидаза, арилсульфатаза, супероксиддисмутаза, пероксидаза). Эти ферменты могут участвовать в подавлении свертывания крови и отложении фибрина около тучных клеток, содействовать другим медиаторам воспаления в усилении воспалительных реакций.

Синтезируемые медиаторы.

К ним относятся метаболиты арахидоновой кислоты. Они подразделяются на два класса:

• • продукты липоксигеназы: лейкотриены;
• • продукты цикл оксигеназы: простагландины, тромбоксаны и простациклин.

Лейкотриены (LT) — очень сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Они синтезируются из жирных кислот, в частности из арахидоновой кислоты при участии 5-липоксигеназы. Три лейкотриена (LTC₄, LTD₄ и LTE₄) образуют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии — МРС-А.

Лейкотриен В₄ оказывает слабое прямое влияние на гладкую мускулатуру, но стимулируя циклоксигенацию эндогенной арахидоновой кислоты и образование тромбоксана в воздухоносных путях, вызывает длительный бронхоспазм вследствие развития там отека, увеличения секреции слизи и притока нейтрофилов. 1ЛВ₄ вызывает заметную обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул.

Лейкотриен С₄ человека синтезируется как тучными клетками, так и полиморфноядерными лейкоцитами. Превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных комплексом «аллерген — IgE». Он является мощным бронхоконстриктором, влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути, снижает в 600—9500 раз по сравнению с гистамином максимальную скорость выдоха. Действие LTC₄ проявляется через 10 мин после проникновения аллергена в организм, достигает максимума к 15-й мин и угасает через 25—30 мин. Он повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных венул, снижает растяжимость легких, вызывает преходящую легочную и системную гипертензию с последующим длительным периодом гипотензии, снижением сердечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией.

Лейкотриен D₄ также вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 мин после образования лейкотриена. Он в 5900 раз сильнее гистамина в отношении способности сужать воздухоносные пути. Он вызывает также сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких, повышение микроваскулярной проницаемости и сужение коронарных сосудов.

Простагландины (PG) — это также метаболиты арахидоновой кислоты, образующиеся с участием циклоксигеназы. Их биологическая активность специфична по отношению к органам-мишеням. Это мощные медиаторы воспалительной реакции. Кроме того, они могут вызвать бронхоспазм, гипертензию в системе легочной артерии и расширение периферических сосудов. Считается, что PG синтезируются в основном в тучных клетках паренхимы легких.

Простагландин D₂. Его основным источником являются тучные клетки. Он усиливает направленную миграцию полиморфноядерных лейкоцитов и тормозит высвобождение ферментов другими факторами. PGD₂ вызывает сужение бронхов, сопровождаемое значительным снижением бронхиальной проходимости, вызывает некоторое повышение проницаемости микрососудов и системную вазодилятацию, а внутрикожное введение этого PG вызывает расширение кожных сосудов, гиперемию и крапивницу.

Простагландин Е₂ синтезируется главным образом в тучных клетках и нейтрофилах. Он тормозит митогенез, выработку лимфокинов, цитотоксичность, продукцию антител и стимулирует дифференцировку лимфоцитов, активируя ненаправленную миграцию (хемокинез) полиморфноядерных лейкоцитов. PGE₂ вызывает лихорадку, эритему и повышает проницаемость сосудов, подавляет вызванное антигеном высвобождение гистамина тучными клетками. PGE_X и PGE₂ являются бронходилятаторами.

Простагландин F_2a синтезируется макрофагами и тучными клетками. Он вызывает сужение сосудов и незначительное снижение проницаемости микрососудов. Это сильный бронхоконстриктор, играющий важную роль в патогенезе атопической бронхиальной астмы.

Тромбоксан А₂ синтезируется тучными клетками, а также нейтрофилами и тромбоцитами. Он вызывает агрегацию тромбоцитов, сужение бронхов и сосудов, особенно легочных, обусловливая развитие легочной гипертензии.

Простациклин также синтезируется тучными клетками, но оказывает антагонистическое влияние на многие эффекты тромбоксана А₂ — расширяет сосуды и тем самым увеличивает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) — синтезируется, но не накапливается в активированных тучных клетках человека. Он активирует тромбоциты, способствует их агрегации и микротромбообразованию.

Кинины — низкомолекулярные пептиды, расширяющие определенные кровеносные сосуды и, возможно, суживающие мелкокалиберные воздухоносные пути. Они вызывают сокращение клеток эндотелия, обусловливая увеличение размеров межклеточных щелей и повышая таким образом проницаемость капилляров. IgE опосредуют высвобождение активаторов прекалликреина из клеток легких человека, т. е. легочная протеаза преобразовывает прекалликреин человека в активную форму — калликреин, который может превращать кининоген человека в брадикинин. Кинины могут вырабатываться и другими путями, независимыми от IgE.

При ГЗТ (IV тип) во вторую стадию — стадию патохимических изменений — происходит образование и выделение медиаторов ГЗТ, именуемых лимфокинами. Они выделяются сенсибилизированными Т-лимфоцитами при взаимодействии со специфическим антигеном. Первым из лимфокинов, выделяемых сенсибилизированными лимфоцитами, был описан фактор торможения миграции (macrophage chemotacitic factor) — MIF. Его масса намного меньше массы Ig, он не обладает иммунологической специфичностью и выделяется из сенсибилизированных лимфоцитов при действии на них аллергенов. Первоначально считали, что ГЗТ опосредована сенсибилизированными Т-лимфоцитами, а значит, и источником лимфокинов являются исключительно Т-клетки. Однако в последние годы установлено, что и В-лимфоциты человека способны вырабатывать фактор торможения миграции, выделять интерферон, вырабатывать хемотаксический фактор макрофагов. Вместе с тем многие, если не все, проявления ГЗТ, обусловлены механизмами, в которых участвуют лимфокины [5].

Т-клетки могут угнетать способность В-клеток вырабатывать лимфокины посредством выделения ими растворимого фактора ингибиции MIF — это MIFIF (MIF inhibition factor).

Биологические свойства лимфокинов (их описано свыше 50 видов) изучены in vitro. Одни авторы делят их на три группы:

• 1) лимфокины, повреждающие клетки-мишени, — лимфотоксины;
• 2) лимфокины, вызывающие пролиферацию клеток, — митогенные факторы;
• 3) лимфокины, модулирующие воспалительную реакцию, — воспалительные лимфокины.

Другие авторы подразделяют их на пять групп с учетом объекта воздействия:

• • группа, А — лимфокины, влияющие на макрофаги. Например, фактор, угнетающий миграцию макрофагов. Это белок молекулярной массой 4—6 тыс. дальтон; он тормозит движение макрофагов в очаг повреждения;
• • группа Б — лимфокины, влияющие на лимфоциты. Например, фактор переноса или фактор Лоуренса — иммунологически специфичное вещество, способное передавать аллергию замедленного типа другому виду животных. Бластогенный фактор — белок, вызывающий превращение лимфоцитов в лимфобласты, активирует деление лимфоцитов. Это фактор бласттрансформации. Фактор хелперов способствует вовлечению в иммунный ответ Ви Т-лимфоцитов других популяций;
• • группа В — лимфокины, влияющие на гранулоциты. Сюда относят фактор хемотаксиса, вызывающий миграцию лейкоцитов, и фактор ингибиции, тормозящий миграцию лейкоцитов;
• • группа Г — лимфокины, влияющие на клеточные культуры. Например, интерфероны, которые ингибируют синтез нуклеиновых кислот и защищают клетку от вирусов;
• • группа Д — лимфокины, действующие в целостном организме, например фактор кожной реактивности, который повышает проницаемость сосудов, способствует развитию отека и выхождению лейкоцитов в ткань, т. е. вызывает воспаление кожи.

Во всех случаях лимфокины вырабатываются одновременно. Наиболее изучено действие лимфокинов на макрофаги. Они их активируют, что усиливает цитотоксическое действие активированных клеток. Под влиянием лимфокинов усиливаются волнообразные движения мембраны макрофагов, нарастает их фагоцитраная активность, усиливается окисление глюкозы, уменьшается содержание лизосомальных ферментов, повышается содержание в мембране аденилатциклазы, усиливается бактериостатическое действие.

Участие эозинофилов в реакциях ГЗТ (например, аллергический контактный дерматит) обусловлено высвобождением базофилами хемотаксического фактора эозинофилов, а также лимфокинами, выделяемыми Т-лимфоцитами.

Некоторые нелимфоидные клетки при заражении их вирусом эпидемического паротита, вырабатывают вещества, похожие на лимфокины — это цитокины. По физико-химическим свойствам эти медиаторы удивительно похожи на лимфокины с соответствующими биологическими свойствами.

Стадия патофизиологических изменений складывается из реакций клеток, тканей и организма в целом. Это реакция на те изменения, которые возникают при действии на них комплекса «антиген — антитело» и БАВ. Могут повреждаться эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, тучные клетки, гладкомышечные клетки и др. Повреждение тканей и органов определяется как травмой клеток, так и нарушением их нервной регуляции, что приводит к расстройству дыхания, кровообращения и функций ЦНС — в конечном итоге страдает весь организм.

Стадия патофизиологических нарушений при ГЗТ характеризуется изменениями в клетках и тканях под влиянием лимфокинов и под цитолитическим и цитотоксическим действием сенсибилизированных лимфоцитов. Важнейшим является формирование различного рода воспалительных реакций замедленного типа, т. е. формирование иммунного воспаления. Роль наследственности в формировании ГЗТ отрицается, а сенсибилизация идет медленно в течение всей жизни.