Механизмы иммунологической толерантности

Иммунологическая толерантность не может быть обусловлена лишь каким-то одним механизмом, а формируются благодаря определенным изменениям в функциях различных клеточных популяций (Тили В-клеток). Выделяют центральные и периферические механизмы толерантности. Центральные механизмы связаны с непосредственным влиянием на функции специфических клеток, участвующих в генерации иммунного ответа. К ним относятся: клональное абортирование и клональная делеция, повышение активности супрессорных Т-клеток, блокада эффекторных клеток.

Периферические механизмы толерантности обусловливают в некоторых системах видимое состояние ареактивности (например, перегрузка антигеном, сывороточные антитела). Такие периферические механизмы не оказывают прямого влияния на функции каких-либо типов клеток иммунной системы. Включение того или иного механизма (центрального или периферического) зависит от природы толерогена, деталей процедуры, используемой для индукции толерантности, природы организма [3].

В некоторых случаях иммунологическая толерантность опосредуется активностью механизмов, участвующих в нормальной регуляции иммунного ответа путем супрессии (супрессорными Т-клетками и антиидиотипическими антителами).

Другие механизмы специфически направлены на опосредование толерантности и не участвуют в регуляции нормального иммунного ответа (клональное абортирование, обусловленное повышенной чувствительностью незрелых В-клеток к толерантности и клональной делецией Т-хелперов). В ряде случаев могут действовать и иные механизмы — блокада рецепторов, блокада эффекторных клеток и толерантность к перегрузке антигеном.

Итак, одним из механизмов формирования иммунологической толерантности является элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе (син. клональная делеция). Толерантность Т-клеток к значительной группе аутоантигенов и целому ряду чужеродных антигенов формируется путем элиминации тимоцитов, обладающих специфическими рецепторами (TCR) к эпитопам этих антигенов. Элиминация происходит в медуллярном слое тимуса и на границе его с корковым слоем в результате контакта тимоцита с дендритными и эпителиальными клетками, презентирующими соответствующий антиген.

Гибель тимоцитов при стимуляции их рецепторов (TCR) наступает вследствие повышения уровня внутриклеточного кальция, активации эндонуклеаз, фрагментации ДНК и апоптоза. Полагают, что незрелые Т-клетки в тимусе реагировать на антиген «самоубийством» побуждает отсутствие дополнительных сигналов, в частности IL-1 и IL-2, активирующих протеинкиназу С лимфоцита. Возможно, что это «самоубийство» может быть следствием продукции PGE и PGE2, активирующих эндонуклеазу через цАМФ и протеинкиназы А.

Элиминации не подвергаются Т-клетки, способные распознавать органоспецифические антигены, отсутствующие в тимусе, и Т-клетки, обладающие низкоаффинными рецепторами к антигенам тимуса.

Клональная элиминация (делеция) В-клеток происходит главным образом в костном мозге на стадии перехода от пре-В-клетки к транзиторным В-клеткам. Элиминируемые клетки гибнут при явлениях апоптоза. В отличие от Т-клеток значительное число аутореактивных В-клеток ускользает от негативной селекции, продуцируя в дальнейшем слабоаффинные IgM-антитела. У анергичных В-клеток сохраняются slgD, но прекращается экспрессия slgM; такие клетки не продуцируют антител даже при наличии полноценных Т-хелперов. Формированию толерантности В-клеток способствуют негативные сигналы (например, перекрестное связывание иммунными комплексами slg, PGE₂) и факторы, выделяемые Т-супрессорами, а также несвоевременное удаление («депрезентация») антигена макрофагами из микроокружения В-клеток.

В-клетки, по-видимому, стимулируются к дифференцировке в плазматические без сколько-нибудь заметного увеличения числа клеток памяти. Это приводит к функциональному состоянию толерантности, которое длится до тех пор, пока из клеток костного мозга не образуются новые реакционнно способные В-клетки.

Толерантность может быть обусловлена активностью супрессорных Т-клеток. Такая активность имеет важное значение при поддержании толерантности к «своему». Толерантность Т-клеток к аутоантигенам (а в определенных условиях и к чужеродным антигенам) может обеспечиваться и другим механизмом — «клональной анергией» (син. функциональная инактивация) Т-клеток. Клональная анергия формируется обычно в условиях дефектности презентации антигена или отсутствия дополнительных сигналов от А-клетки (IL-1 и др.). В состоянии анергии клетка может реагировать на митогены, но на антигенный стимул она не продуцирует IL-2 и не делится. Формированию анергии могут содействовать Т-супрессоры, чьи медиаторы подавляют продукцию IL-2, а дефицит IL-2, как установлено, способствует формированию толерантности. Ключевым фактором формирования толерантности является несбалансированный рост концентрации внутриклеточного кальция [3,18].

Дисбаланс между пролиферативными и дифференцировочными сигналами приводит к особой форме толерантности В-клеток, получившей название терминальной дифференцировки.

Пролиферация и дифференцировка активированных антигеном лимфоцитов регулируется антигенспецифическими Т-клеточными факторами и рядом интерлейкинов. IL-6, в частности, при определенных условиях вызывает превращение В-лимфоцитов в антителообразующую клетку, минуя стадию пролиферации, а поскольку эта антителообразующая плазматическая клетка имеет ограниченную продолжительность жизни, то соответствующий клон лимфоцитов быстро истощается.

Следующий механизм толерантности — блокада эффекторных клеток (т. е. угнетение функции зрелых антителообразующих клеток). Секреция антител В-клетками может быть прекращена перекрестным связыванием поверхностных антигенных рецепторов поливалентным антигеном. Такое подавление секреции антител обратимо, после расщепления антигена ферментами секреция антител восстанавливается.

Толерантность, опосредованная антителами.

Пассивно введенные специфические антитела подавляют иммунный ответ, причем высокоаффинные антитела более эффективно подавляют иммунный ответ, чем низкоаффинные. Механизм супрессии отчасти заключается в быстром выведении антигена и тем самым предотвращается стимуляция иммунного ответа.

Толерантность может возникать при антигенной перегрузке. Антигены стимулируют выработку антител, образуются комплексы «антиген — антитело», которые фагоцитируются, и в сыворотке таким образом не остается свободных антител, которые можно было бы обнаружить. Однако этот механизм действует временно, после введения высоких доз толерогена и играет определенную роль в индукции толерантности лишь в исключительных случаях.

Антиидиотипические антитела, подавляя образование антител, несущих этот идиотип, способны поддерживать состояние специфической толерантности. Антиидиотипические антитела могут специфически элиминировать клоны В-клеток, несущие идиотипы, а также специфически угнетать секрецию этого идиотипа зрелыми антителосекретирующими В-клетками. Кроме того, они влияют также на образование идиотипических Т-супрессоров и Т-хелперов и таким образом обеспечивают иммунологическую толерантность.

Блокада рецепторов антигеном или комплексом «антиген — антитело» или антиидиотипическими антителами вызывает ареактивность или иммунологическую толерантность. Механизм, с помощью которого это связывание блокирует клеточные функции и в какой степени это важно для возникновения толерантности, еще не ясен.

Отсутствие контрсупрессии.

Иммунологическая толерантность может быть обусловлена снижением контрсупрессорной активности. В этих условиях супрессированное в норме состояние иммунной системы будет сохраняться и после введения антигена; Т-хелперы не будут активироваться, и иммунный ответ не возникает.

Нередко перечисленные механизмы формирования толерантности могут реализовываться одновременно либо последовательно, сменяя или взаимно подкрепляя друг друга.