Патогенез аллергии клеточного типа

При этом типе аллергии в реакцию вступают специфически сенсибилизированные Т-лимфоциты и антигены в растворенной или гранулированной форме. Реакция инициируется при связывании антигена с Ti-рецептором — антигенспецифическим рецептором Т-лимфоцитов, являющимся основным функциональным маркером этой популяции лимфоцитов. После связывания антигена с Ti-рецептором сигнал переносится в клетку (Т-лимфоцит) молекулой CD3, ассоциированной с этим рецептором. CD3 — это мембранолокализованный белковый комплекс, связанный с антигенспецифическим Ti-рецептором Т-лимфоцита. Необходимым условием является одновременное связывание Т-клетки как с антигеном, так и с продуктами МНС антигенпрезентирующих клеток (класса I в случае цитотоксической реакции и класса II в случае ГЗТ).

В результате одновременного «двойного распознавания» антигена и продуктов МНС начинается трансформация лимфоцитов в лимфобласты (если участвуют белки МНС класса II) или высвобождение лимфокинов и реализация цитотоксического эффекта (если участвуют белки МНС класса I).

Трансформация лимфоцитов в лимфобласты и стимуляция их к делению могут быть вызваны как специфическим, так и неспецифическим образом. Специфическая стимуляция Т-лимфоцита вызывается реакцией предварительно переработанного макрофагами антигена со специфическими Ti-рецепторами на поверхности Т-лимфоцита. В первые 12 ч после взаимодействия с антигеном особенно активируются процессы синтеза белков и РНК, а позднее через 30 ч — ДНК. Клетки при этом увеличиваются в размерах, ядра становятся более рыхлыми, и через 40—48 ч начинается деление клеток.

Неспецифически (т. е. митогеном) могут быть стимулированы как В-клетки, так и Т-клетки. Так как В-клеточная пролиферация, вызванная антигеном, значительно меньше и реализуется только при одновременной активации Т-клеток, то тест бласттрансформации лимфоцитов является информативным для оценки сенсибилизации Т-лимфоцитов.

В зависимости от продолжительности взаимодействия с антигеном количество бластных клеток может достигать через 5—7 дней максимальных значений — до 10—20%. Отчасти это обусловлено пролиферацией первично сенсибилизированных клеток, а отчасти — вторичным включением клеток через систему медиаторов [3].

Активированные лимфоциты секретируют лимфокины — медиаторы аллергии, опосредованной Т-клетками. Инициирующий механизм определяется связыванием антигена с Ti-рецептором, после чего CD3- молекула переносит сигнал в клетку. Дальнейший ход процессов опосредован через цАМФ. Увеличение коэффициента цАМФ/цГМФ подавляет высвобождение медиаторов. Выделяют две группы медиаторов:

• • влияющие на клетки фагоцитарной системы;
• • действующие на клетки-мишени.

Кроме того, существует целый ряд лимфокинов, классифицировать которые пока невозможно.

Итак, обозначим медиаторы, действующие на фагоцитоз.

• 1. Факторы хемотаксиса. Они оказывают хемотаксическое действие на мононуклеарные клетки — речь идет о хемотаксических факторах для нейтрофилов, эозинофилов и базофилов. Они термолабильны и чувствительны к действию химотрипсина.
• 2. Фактор, угнетающий миграцию макрофагов, — ФУМ (macrophage ingibidon factor, MIF). Этот фактор еще точно не идентифицирован по химическому составу. Его синтез начинается через 6—8 ч после контакта с антигеном и продолжается в течение 4 суток. Он термолабилен, подавляется химотрипсином, резистентен к действию РНКазы и ДНКазы. Это, очевидно, кислый гликопротеин с небольшим количеством сиаловой кислоты. ФУМ вызывает скопление макрофагов в очаге аллергической реакции. Хемотаксически вовлеченные клетки иммобилизуются и захватываются макрофагами.
• 3. Фактор, замедляющий движение макрофагов, — ФЗМ (macrophage slowing factor, MSF). Он секретируется уже через 1—4 ч после контакта с антигеном. ФЗМ снижает скорость перемещения макрофагов. У человека удалось выявить фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов (ФУЛ, LIF), который не влияет на макрофаги, термостабилен, не диализируется. Очевидно, это протеаза. Т-клетки секретируют преимущественно ФУЛ, а В-клетки — ФУМ.
• 4. Фактор, активирующий макрофаги, — ФАМ (factor activating macrophages). Он способствует активации макрофагов с увеличением их размеров, повышением интенсивности обмена веществ и пиноцитоза, утратой базофилии. В активированных макрофагах начинается синтез и секреция нейтральных протеаз, появляется способность к адгезии на клетках эндотелия, начинается секреция активатора плазминогена. В итоге активация макрофагов обусловливает значительное повреждение тканей.

Медиаторами, действующими на клетки-мишени, являются следующие.

• 1. Лимфоцитотоксины. Они растворимы, гетерогенны; вырабатываются не только в ответ на контакт со специфическими антигенами, но под влиянием неспецифических стимулов (например, митогенов). Лимфотоксины вырабатываются, вероятно, только Т-клетками. Их делят на аи (3-лимфотоксины. Они обнаруживаются уже через 6 ч, однако до 20 ч преобладают (3-лимфотоксин, а после 3—5 дней — ос-лимфотоксин (он более стабилен). Их цитолитическое действие направлено на различные клетки-мишени и обусловливает развитие двух типов цитолиза:
  • • набухание клетки после 1—2-часового воздействия;
  • • сжатие клетки через 3—5 мин и интенсивное изменение ее содержимого.
  • (3-лимфотоксин ответственен за цитотоксический эффект, а а-лимофотоксин обусловливает неспецифический цитотоксический эффект, ферментативный лизис мембран; он тесно связан с неспецифическим супрессорным фактором.
• 2. Цитотоксические факторы (ЦТФ, CTF cytotoxic factor) секретируются другими мононуклеарными клетками через 3 ч, а также малыми лимфоцитами через 48—72 ч. Выделяемый крупными мононуклеарными клетками ЦТФ термостабилен, имеет природу фосфолипида, цитотоксическое действие зависит от температуры. В патогенетическом отношении на первый план выступает их мембранодеструктивная активность.
• 3. Фактор, ингибирующий пролиферацию (proliferation inhibitoryfactor, PIF), и фактор, ингибирующий клонирование (clonig inhibitoryfactor, CIF). PIF выделяется стимулированными антигеном сенсибилизированными лимфоцитами — это растворимое вещество, ингибирующее клеточное деление, отличается видовой специфичностью, в организме предотвращает злокачественный рост. CIF подавляет клональный рост клеточных культур.

Прочие медиаторы.

• 1. Фактор переноса — ФП (transfer factor, TF) — диализируемый экстракт лейкоцитов (ДЭЛ). Это смесь низкомолекулярных соединений (2—6 кД). Однако до сих пор не удалось перенести специфические иммунные реакции с помощью этого фактора. Основное свойство ФП — активация и стимуляция дифференцировки лимфоцитов. Значение ФП для реакций IV типа пока неясно.
• 2. Кожно-реактивный фактор — КРФ (scin reactive factor, SRF). Секреция этого фактора может быть вызвана как антигеном, так и митогеном; выявляется через 8 ч после стимуляции. Внутрикожная инъекция SRF вызывает через 3—5 ч воспалительную реакцию с максимумом проявления через 8—12 ч. Гистологическая картина в зоне инъекции этого медиатора соответствует клеточному типу иммунной реакции.
• 3. Фактор проницаемости лимфоузлов (ФПЛ, lymph-node permeabilityfactor, LNPE). Впервые был обнаружен после ультразвукового разрушения клеток лимфатического узла. ФПЛ секретируется при аллергических реакциях Т-клеточного типа (туберкулез, ревматоидный артрит, контактная сенсибилизация). Он вызывает дегрануляцию тучных клеток и базофилов, повышает проницаемость сосудов, обусловливает периваскулярное отложение аморфного эозинофильного фибриноподобного материала. Этот фактор содержится в несенсибилизированных лимфоцитах, в экстракте легочной и мышечной ткани, высвобождается из поврежденных или даже убитых клеток и влияет на течение аллергических реакций.
• 4. Фактор активации остеокластов — ФАО (osteoclast activation factor). Играет определенную роль при ревматоидном артрите и, возможно, при кариесе.
• 5. Колониестимулирующий фактор — КСФ (colony-stimulatingfactor). Имеет гликопротеиновую природу, индуцирует дифференцировку стволовых клеток костного мозга в гранулоциты и моноциты.

Этот перечень медиаторов (их открыто уже более 50) не может считаться исчерпывающим — использование новых методов исследования позволит выявить ранее неизвестные активные факторы, а совершенствование наших знаний может привести к сокращению числа известных лимфокинов.

Установлено, что лимфотоксины, митогенные факторы и колониестимулирующие факторы вырабатываются только Т-клетками, а фактор, угнетающий миграцию макрофагов; фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов, хемотаксические факторы, интерфероны могут секретироваться как Т-клетками, так и В-клетками.