Действие естественного отбора у человека

Долгое время считалось, что причиной самопроизвольных абортов у человека являются факторы внешней среды. Когда стало известно, что причиной этого могут быть хромосомные аномалии, генетики занялись анализом абортированных эмбрионов, и выяснилось, что примерно 15% всех беременностей у человека прерываются диагностируемыми спонтанными абортами (аборт обычно определяют как прекращение беременности до 22-й недели при весе эмбриона не более 500 г). Чаще всего выкидыши случаются между 8—15-й неделями, реже всего (примерно 5% от всех случаев) — в последнюю неделю. Диагностируются чаще всего хромосомные нарушения. Доказано, что еще больше зигот теряется на самых ранних стадиях развития в пределах первых двух недель развития (до того, как беременность диагностируется). Эта ранняя утрата зародышей обычно не распознается. Причиной могут быть все типы наследственных аномалий. Среди абортусов встречаются все виды хромосомных нарушений как по числу хромосом (кроме трисомии 1), так и по структуре. Аномалии, связанные с хромосомой № 1, видимо, приводят к очень раннему прекращению развития. Одна из наиболее частых аномалий (20%) в эмбриогенезе человека — триплоидия (69 хромосом). Большинство таких зародышей погибают в начале второго месяца внутриутробного развития. Описано 60 случаев триплоидии у родившихся детей, максимальная продолжительность их жизни составляла 7 дней. Крайне редко (описано 5 случаев рождения) встречается тетраплоидия (92 хромосомы), жили такие дети несколько часов. Среди абортусов тетраплоиды составляют 5—6%, погибают в течение первых двух месяцев эмбриогенеза.

Спонтанные аборты являются мощным средством ранней элиминации дефектных зигот. Это единственное действие естественного отбора у человека.

Профилактика и лечение наследственных болезней

Вопросам профилактики и лечения наследственных болезней во всем мире уделяется огромное внимание.

В России этими проблемами занимается медико-генетическая служба: это прежде всего медико-генетические консультации и кабинеты, которые есть во всех административных центрах и крупных городах, а также межобластные и федеральные медико-генетические центры. Возможности этой службы:

• 1) определение вероятности рождения ребенка с наследственной аномалией;
• 2) пренатальная (дородовая) диагностика наследственных заболеваний;
• 3) скрининг наследственных заболеваний;
• 4) лечение наследственных заболеваний.

Наличие вредных генов в генотипе человека составляет его «генетический груз». Считается, что каждый человек является носителем А—6 рецессивных аномальных генов, и для нормальной в генетическом отношении семьи риск иметь наследственно аномального ребенка составляет примерно 5%. Риск с вероятностью до 10% считается низким, средним признается риск в 11—20% и высоким — более 20%. Степень риска устанавливается в медико-генетической консультации. Необходимость в консультации врача-генетика диктуется прежде всего следующими обстоятельствами, которые возникают у будущих родителей:

• 1) наличие установленной или предполагаемой наследственной болезни в родословной;
• 2) возраст женщины, желающей родить ребенка, больше 35 лет (с 1993 г. в России — старше 39 лет);
• 3) супруги — кровные родственники;
• 4) контакт родителей будущего ребенка (обеих или только одного) с мутагенами;
• 5) семья уже имеет ребенка с врожденными пороками развития;
• 6) в семье уже есть ребенок с задержкой физического развития или с умственной отсталостью;
• 7) наличие не менее двух самопроизвольных абортов;
• 8) применение перед зачатием или на ранних сроках беременности фармакологических препаратов;
• 9) перенесенные беременной женщиной вирусные инфекции.

Современные методы позволяют устанавливать гетерозиготность супругов по большому числу генов.

Многие аномалии у плода удается устанавливать на ранних сроках беременности, когда возможно ее прерывание (такое решение принимает только семья на основе прогноза врача-генетика) методами пренатальной (дородовой) диагностики.

Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней — сравнительно новое направление медицинской генетики, возникшее в 80-х годах XX в. В настоящее время человеческий зародыш доступен для разнообразных исследований на любой стадии развития. Существуют методы непрямой, когда обследуется беременная женщина, и прямой — обследуется плод — пренатальной диагностики. Методы непрямой пренатальной диагностики основываются на том, что в плазму крови матери поступают так называемые маркерные эмбриональные белки, динамика изменения которых — ключ к диагностике многих патологий плода.

Наиболее распространенный и самый эффективный прямой метод исследования плода — ультразвуковая диагностика (УЗД) на специальных УЗ-аппаратах, а также кардиологическое и биохимическое исследование околоплодной (амниотической) жидкости, ворсинок оболочки плода хориона плаценты, крови плода (из пуповины). Методы пренатальной диагностики, как и все генетические методы, постоянно совершенствуются. С середины 1990;х годов обследование можно проводить еще до имплантации зародыша (оплодотворение и раннее развитие зиготы в пробирке с последующей имплантацией в матку).

По отношению к некоторым заболеваниям проводятся просеивающие программы — скининг. Массовому просеиванию подлежат болезни, которые отвечают требованиям: встречаются у новорожденных с частотой 1:10 000 и выше; без своевременного профилактического лечения приводят к существенным аномалиям; для них разработаны методы лечения. В России скрининг проводится на фенилкетонурию (частота среди новорожденных 1:10 000) и врожденный гипотиреоз (частота 1:5000). У всех новорожденных на 3—7-й день жизни берется кровь для анализа на эти патологии.

Специальная диета приводит к тому, что дети, гомозиготные по фенилкетонурии, физически и психически вырастают нормальными. Для гипотиреоза разработано медикаментозное лечение. Генотип при этом не изменяется, и патологические гены в родословной сохраняются.

Успехи в работе над программой «Геном человека» привели к возникновению ряда методов ДНК-овой диагностики многих болезней. К 2000 г. число таких болезней, доступных молекулярной диагностике, уже превысило 1000 и продолжает быстро увеличиваться.

Наиболее распространенным методом ДНК-овой диагностики является метод «блот-гибридизации». Суть метода сводится к тому, что у пациента из ткани любого органа или из клеток крови выделяют ДНК, с помощью рестриктаз «вырезают» нужный ген (это возможно только для генов, локализация и структура которых уже известна), ген помещают в агарозный гель, где его разделяют на две ДНК-овые цепочки, после чего «перепечатывают» методом промакивания (блотинга) на специальный фильтр (специальным образом обработанную бумагу, нитроцеллюлозу или нейлон) и фиксируют на фильтре. После этого анализируемый ген подвергают гибридизации с зондом — т. е. нормальным геном, который может быть выделен из ДНК ранее или может быть искусственно синтезирован как к-ДНК-зонд. Зонд метят радиоактивной или флуоресцентной меткой, по которой его обнаруживают. Если исследуемый ген нормален, то произойдет его гибридизация с зондом. Если ген мутантный, гибридизации с зондом не будет.

Лечение наследственных заболеваний

Многие наследственные болезни излечимы. Принципы лечения можно свести к следующему:

1) лекарственная терапия;

• 2) исключение ряда компонентов из рациона;
• 3) добавление в пищу ряда компонентов;
• 4) выведение вредных веществ из организма;
• 5) коррекция обмена на уровне ферментов;
• 6) замена пораженных тканей;
• 7) хирургическое исправление дефектов;
• 8) ДНК-овая терапия, т. е. генная терапия.

Последний метод используется с 1990 г. Оказалось, что значительно проще не исправлять мутантный ген или его поврежденный фрагмент, а вводить в организм больного полноценно работающий ген. Все мероприятия, связанные с генной терапией, должны проводиться с учетом индивидуальности генотипа каждого пациента.

Генная терапия возможна либо в культуре клеток (in vitro), либо в организме (in vivo).

В настоящее время большинство программ строится на терапии in vitro.

Суть метода: из организма больного извлекают клетки-мишени, которыми являются клетки крови, костного мозга, печени, слизистых оболочек и ряд других. Эти клетки помещают в специальную питательную среду, куда вводят нормальные гены. Доставка этих генов в клетки — трансфекция — возможна химическими методами — с солями, белками или органическими полимерами. Возможна физическая трансфекция — микроинъекция, бомбардировка частицами золота и др. Однако чаще всего используется трансдукция (биологические методы): ген встраивается в вектор. В качестве вектора чаще всего используются ретровирусы, которые из РНК-овых превращаются в ДНК-овые и встраивают свою ДНК и введенный в них ген в ДНК клеток человека. Чтобы вирусы были безопасными, из них удаляют гены, контролирующие их патогенные свойства. После насыщения клеток нормальными генами (трансформированные клетки отбирают специальными методами) их возвращают в организм пациента через кровеносную или лимфатическую систему. Ведутся работы по созданию искусственной хромосомы, которая могла бы стать вектором для генов человека и млекопитающих.

Генная терапия in vivo основана на прямом введении клонированных и определенным образом упакованных генов в специфические ткани больного. При этом важным условием является обеспечение гена молекулами, которые способны осуществлять адресную его доставку в клетки-мишени.

Генная терапия реальна не только в случае моногенных заболеваний, но и в случае мультифакториальных — таких, как злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые, психические заболевания, а также многих видов тяжелых вирусных инфекций, включая СПИД.

Наиболее полная и эффективная профилактика наследственных болезней предполагает серьезное вмешательство в генетическую информацию на стадии зиготы. Это может быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, «включение» нормального гена в работу, если он блокирован, «выключение» мутантного аллеля. Современные достижения в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности решения этих проблем.

Однако применять такие меры пока преждевременно, поскольку генотип — это единая система, причем генотип каждого человека уникален, и вмешательство в него может привести к непредсказуемым последствиям.

Разработка программы «Геном человека» привела к появлению принципиально новых технологий, которые позволяют активно манипулировать с генами человека, адресно доставлять новые блоки генетической информации в заданные участки его генома, влиять на физические, психические и интеллектуальные особенности человека. Все это привело к тому, что генетика человека становится предметом постоянных дискуссий и пристального внимания не только генетиков, но и социологов, философов, правоведов, религиозных деятелей и широкой общественности.

При ЮНЕСКО создан специальный комитет, задача которого — разработка этически обоснованного международного соглашения по исследованиям в биологии, генетике, медицине, законодательстве, философии и прочих общественных и гуманитарных науках; разработка правового механизма, направленного на защиту генома человека.

А пока в России в 1996 г. принят закон о государственном регулировании в области генной инженерии. В начале 2001 г. в Великобритании утвержден закон о клонировании человеческих эмбрионов до 14-дневного возраста.