Биологические последствия активации системы комплемента

Из приведенных выше данных видно, что активация системы комплемента приводит к образованию большого количества биологически активных компонентов. Какие же они? На схеме представлены этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути и приведены ее основные биологические последствия. имунология гистосовместимость антиген клинический Прежде всего, следует упомянуть о биологически активных компонентах, которые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафилотоксинами и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде всего гистамина, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается сокращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемости. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капилляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект действия СЗа и С5а — прямой и опосредованный через тканевые базофилы и базофильные гранулоциты. СЗа способен функционировать как иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцированном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом, приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей анафилактической активности под влиянием инактиватора анафилотоксинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую активность и способность активировать нейтрофилы.

Следующий биологически активный компонент — СЗb. Его образование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее важных этапов активации системы комплемента. Кроме того, СЗb играет важнейшую роль в активации альтернативного пути системы комплемента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к СЗb усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление СЗb-связанных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам, получило название феномена иммунного прикрепления.

Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора СЗb, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Необходимо упомянуть о существовании так называемого С3-нефритического фактора, который представляет собой антитела против активированного СЗbВb, т. е. С3-эстеразы альтернативного пути активации комплемента. Эти антитела, связываясь с С3-эстеразой, приводят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангиокапиллярным гломерулонефритом.

Среди биологически активных компонентов комплемента следует отметить комплекс С5b67, обладающий хемотаксической активностью. Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверждать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.

Следующий компонент комплемента — С4, продукты его расщепления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субкомпонент С4b остается на мембране клетки-мишени, на которой происходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от активированного С1. Эти два компонента комплемента — С1 и С4 — обладают способностью связывать антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплексов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает условия для длительной активации системы комплемента, приводит к отложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.

В заключении раздела о системе комплемента следует более подробно охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключительно важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.

Термин «опсонизация» означает процесс присоединения к микроорганизму различных молекул, выступающих впоследствии в роли лигандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеарные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лигандам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в 1903 г., однако, долгие годы его молекулярные основы оставались неизвестными. В настоящее время этот процесс представляется довольно сложным, в нем участвуют, по меньшей мере, две большие группы опсонинов; 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-й компонент комплемента (СЗ).

На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоцитирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами иммуноглобулинов. Так, например, Fc-гамма-R1 -рецептор на мононуклеарных клетках связывается с Ig G₁, G₃ и G₄. Другой рецептор — Fc-гамма-R_2; с низкой афинностью имеется на многих типах клеток, включая нейтрофилы; он распознает Ig G₃, и G₄ и связывается с ними. Имеется также рецептор Fc-гамма-R₃. Он также отличается низкой афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодействует с Fc-фрагментом Ig G₁, и G₃,. Недавно был описан Fc-альфа-рецептор для IgA. По имеющимся данным этот рецептор может связываться с Fc-фрагментом Ig A₁ и А₂.

Таким образом, первая большая группа опсонинов — это молекулы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.

Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ компонентом комплемента. В настоящее время описано, по крайней мере, три рецептора к СЗ. имеющиеся на мембране различных клеток, — CR_1, CR₂, и CR₃. Доказано, что CR₁, связывается с активированным СЗ (СЗb); CR₂, с C3d, a CR₃ — с инактивированным СЗ (СЗbi). Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами на клетках представляют собой главный защитный механизм, который играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действуют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компенсируя недостаточность друг друга.

Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека.

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние годы открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отношение к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязывающий белок является кальцийзависимым лектином, который секретируется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека. При полимеризации, по структуре он начинает напоминать первый субкомпонент системы комплемента — С1q. Подобно Clq, маннозосвязывающий белок способен взаимодействовать с Clr и С1s комплемента и активировать классический путь активации комплемента независимо от присутствия антител. Происходит это следующим образом: на мембране довольно большого количества различных инфекционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводородной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоединяться и к сальмонеллам, на поверхности, которых также есть манноза. Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозосвязывающий белок, который, как указано выше, структурно напоминает Clq. присоединяет Clr и Сls и таким образом запускает классический путь активации комплемента, что в конце концов приводит к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.

В настоящее время считается, что активация классического пути комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы, в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения в защитных реакциях организма. Например, в раннем послеродовом периоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень IgG, являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, который способен активировать систему комплемента и усилить опсонический эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет. Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышенной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут способны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекционных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться. Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (конкретно в системе комплемента), который, даже, несмотря на наличие в достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобулинов и маннозосвязывающего белка, будет проявляться у детей большей частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен приблизительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четырех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть недостаточности классического пути активации комплемента. Установлено, что продукты генного локуса С4b функционально работают в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локусом С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым продуктам С4b локусов будет реализовыватъся у детей в виде различных инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.

Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сывороточной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах, что связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвязывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-6.

Aнтиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основными свойствами: 1) иммуногенностью — способностью индуцировать специфический антигены, не обладающие иммуногенностью, носят название гаптенов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие иммунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но они способны с ними реагировать. Кроме того, гаптены, представляющие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет небольших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при соединении с большой белковой молекулой (которая в данном случае называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Носителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или синтетические пол и пептиды.

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это антигенная детерминанта) — это место на антигене или внутри него, которое специфически реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфичность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы чрезвычайно малы по размерам составляют 4—5 аминокислотных или моносахаридных остатка. антигена является одним из основных условий, определяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различают аутологичные, сингенные, аллогенные и ксеногенные антигены; кроме того, существуют так называемые секвестрированные антигены, которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим, гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежденные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ. В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления. Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.

Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) является его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки, построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющиеся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпитопами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка. Компоненты бактериальных клеток и клеток млекопитающих также являются сильными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отличаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или неполные иммуногены вследствие того, что не обладают достаточным химическим различием, а так же, как правило, очень быстро разрушаются после попадания в организм. Однако полисахариды все же могут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные субстанции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие протективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемонстрирована наличием антител к антигенам групп крови.

Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свойствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами, однако при некоторых условиях, в частности при преобразовании в цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у больных системной красной волчанкой часто продуцируются антитела к нуклепротеинам.

Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуногенами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены, например кардиолипин.

Влияние молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны исключения.

Как правило, молекулы с массой менее 5*10³ D не являются иммуногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-первых, пропорционально увеличению размеров молекул белка увеличивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по размерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые антигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую иммуногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не может быть представлена информация об этих молекулах для последующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо упомянуть об адъювантах.

Адъюванты — это субстанции, которые индуцируют неспецифическую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных молекул без изменения их химических свойств. Механизмы, с помощью которых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не известны. Возможно, их воздействие воспринимается иммунной системой как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из классических примеров адъювантовявляется полный адъювант Фрейнда, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя антигенность, т. е. способность антигенов связываться с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комплексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффинитет — это степень соответствия, определяющая прочность связи между эпитопом и антигенсвязывающим сайтом, или местами молекулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпитопу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем интенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электростатичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, которые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имеющиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аффинности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность антигенов — те особенности, благодаря которым они отличаются друг от друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Видовая специфичность обеспечивает отличие представителей одного вида организмов от особей другого вида. Примером групповой специфичности могут служить антигены групп крови человека. Стадио-специфичность обусловлена антигенными различиями между клетками, находящимися на разных стадиях дифференцировки. Примером органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой — основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, существует еще так называемая органоидная специфичность антигенов — отражающая антигенные различия между отдельными клеточными органоидами — ядрами, митохондриями, микросомами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирующие, антигены, которые по своей специфичности являются общими для различных видов организмов. Примером служит антиген может вызвать иммунологическую реакцию против клеток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатологического процесса. Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга, вызывают продуцируемыми ими иммуноглобулинами.

Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.

Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Ти В-лимфоциты снабжены специальными инструментами — антиген-распознающими рецепторами, с помощью которых осуществляется процесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self) от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механизмы продукции антител — иммуноглобулинов или Т-лимфоцитов-киллеров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам, вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной реакции остается специфическая иммунологическая память, существование которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагировать при повторном попадании в организм уже «знакомого» антигена.

Оба вида иммунитета — врожденный и приобретенный — очень тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают работу друг друга. На схеме представлены факторы врожденного и приобретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.