Описание процессов связывания молекул ксенобиотиков с активными сайтами биологических мембран в отсутствии диффузионных ограничений

Ряд ксенобиотиков вызывает биологическую реакцию, взаимодействуя с определенными местами связывания на мембране. Анализ развития мембранотропных эффектов должен опираться на совокупность модельных представлений, отражающих течение двух основных этапов: связывание молекул эффектора с некими центрами сродства (рецепторами), инициирующими процесс, и последующее развитие реакции (биологического ответа). Обычно для анализа кинетических зависимостей в токсикологии и фармакологии используются соотношения, соответствующие случаю отсутствия диффузионных ограничений, т. е. процессы диффузии полагаются быстрыми в сравнении с развитием реакции.

В простейшем случае, предполагая, что образование комплекса лиганд (ксенобиотик)/мембраноактивный центр происходит при отсутствии диффузионных ограничений со стехиометрией 1:1 и независимости мест связывания друг от друга (образование комплекса с одним из мембраноактивных центров не влияет на взаимодействие остальных активных центров с молекулами лиганда), реакция связывания лиганда, А с местом связывания (рецептором) R запишется в виде: R + А > RA. где к, к' - константы скоростей прямой и обратной реакции соответст-венно.Полагая общую концентрацию мест связывания — рецепторов (за-нятых и незанятых) в данной системе, равной Q, при концентрации эффектора С, имеем следующее равенство для скорости изменения концентрации Z-комплексов лиганд-рецептор во времени в условиях избытка лиганда (С «Q):

dZ.

—- = k (Q — Z) C — k’Z. (4.4).

dt.

В равновесии dZ/dt = 0 и.

QC.

Z^равн = ——-. (4.5).

K + C.

Следовательно, когда процессы диффузии оказываются быстрыми в сравнении с развитием биологической реакции, образование ком-плексов опишется уравнением.

QC.

Z (t) = ——— [1 — e^{— (k'-kC) t}], (4.6).

а процесс разрушения комплексовZ (t) = Z₀e" ^k.где к и к' - прямая и обратная константы скоростей образования ком-плекса Z; Q — концентрация мембраноактивных центров; С — концен-трация эффектора.

Отношение констант к'/ к = К называется константой равновесия комплекса. Она равна концентрации эффектора, вызывающей поло-винное насыщение мест связывания. В самом деле, если С = К, то, как следует из уравнения (4.5),.

Z (t) = Z₀e^{-k' t}, (4.7).

Скорость образования комплексов во времени будет тем большей, чем выше концентрация эффектора (4.6). Скорость же распада от нее не зависит (4.7).Мы рассмотрели простейший случай локализации рецепторов пря-мо на поверхности мембраны. Когда же они располагаются внутри, процесс образования комплексов «рецептор-эффектор» будет разви-ваться несколько иначе. Кривая развития процесса, в отличие от при-веденного ранее случая, примет S-образную форму (рис. 4.4).