Участие системы фагоцитирующих мононуклеаров в репаративной регенерации

В настоящее время установлено, что ростовые факторы и цитокины, вырабатываемы макрофагами, участвую в стимуляции овальных стволовых клеток печени, а также в рекрутировании и направленной миграции из костного мозга в печень кроветворных стволовых клеток, а TNF-б, HGF, TGF-б, FGF, SCF вовлечены в процесс дифференцировки овальных клеток в гепатоциты.

Активация макрофагов приводит, в основном, к развитию клеточных механизмов регенерации, сопровождающихся нарастанием массы регенерирующего органа в обе фазы регенерации и увеличением количества активно делящихся митозом клеток в пролиферативную фазу. Блокирование макрофагов, наоборот, уменьшает массу регенерирующего участка в деструктивно-реактивную фазу и полностью ингибирует прохождение митозов в печени.

При токсическом поражении печени важным компонентов патогенеза является воспалительная реакция. Роль макрофагов в развитии гепатотоксичности противоречива, что связано с функциональными особенностями этих клеток, позволяющим им выступать как в роли протоксикантов, так и в роли гепатопротекторов. Данный факт объясняется удивительной пластичностью и гетерогенностью популяций макрофагов, которые в ответ на изменение микроокружения меняют свой фенотип и физиологию, регулируя врожденный или адаптивный иммунный ответ, структурный гомеостаз тканей, метаболизм и регенерацию клеток. Фактически макрофаги являются клетками, опосредующими воспаление и регенерацию. Доказано, что на первых этапах токсического поражения активация этих клеток сопровождает процессы альтрации (изменение структуры клеток и тканей, сопровождающееся нарушением из жизнедеятельности) и воспаления за счет секреции большого количества провоспалительных и цитотоксических медиаторов (оксид азота, интерлейкины-1,6 и др.). Именно эти медиаторы и цитокины, выделяемые активированными макрофагами, вызывают апоптоз и некроз гепатоцитов. Фрагменты разрушенных клеток и компоненты их цитозоля являются антигенами, которые в свою очередь усиливают воспаление и иммунный ответ. Прогрессирующее воспаление представляет серьезную проблему в патогенезе острого токсического поражения печени, поскольку оно всегда способствует возникновению фиброза, цирроза печени и является одной из основных причин возникновения гепатоцеллюлярных карцином.

С другой стороны, установлено, что при отравлении вновь рекрутируемые макрофаги с ткани печени умеют уже совсем другой фенотип и относятся к группе альтернативно-активированных макрофагов, которые вызывают апоптоз нейтрофилом, уменьшают воспаление за счет выделения антивоспалительных цитокинов, усиливают ангиогенез и регенерацию гепатоцитов. Также эти клетки способны активно восстанавливать структуру экстрацеллюлярного матрикса за счет выделения различных энзимов, расщепляющих его патологические компоненты. Ростовые факторы, выделяемый синусоидальными непаренхиматозными клетками, осуществляют межклеточную коммуникацию клеток печени, восстанавливают функциональную способность гепатоцитов, усиливая в них метаболизм глюкозы и синтез АТФ.

Таким образом, не вызывает сомнений, что клетки Купфера печени играют важную роль в регуляции регенераторных процессов печени после частичной гепатоэктомии, токсического поражения, либо в результате развития в ней патологических процессов. По современным представления регулирующее влияние этих клеток опосредуется выработкой различных цитокинов и медиаторов, модулирующих экспрессию генов и синтез ДНМ в гепатоците, а также пролиферацией и направленной миграцией стволовых клеток в пораженный орган.

I. Регенерация почек В физиологических условиях регенераторные процессы почечного эпителия включают в себя сочетания как клеточной, так и внутриклеточной формы восстановительного роста. При этом, как и в других органах, существенную роль играют ростковые зоны.

Известно, что макрофаги играют ключевую роль в ремоделировании почек во время эмбриогенеза, а также при их репаративной регенерации во взрослом организме. Макрофаги практически всегда инфильтруют почку в ответ на повреждение.

Моноциты, из циркулирующий крови, поступают в почку в ответ на воспалительные стимулы и могут дифференцироваться в классические или альтернативные макрофаги. Активация по классическому пути макрофагов ведет к выделению широкого спектра провоспалительных цитокинов, что приводит к апоптозу подоцитов и клеток эпителия канальцев, нарушает структурную архитектуру почек и их функции. TGF-в, синтезируемый фибробластами, паракринно активирует в миофибробластах экспрессию генов, кодирующих коллаген и другие белки экстрацеллюлярного матрикса, вследствие чего возникает фиброз. Более того, макрофаги сами могут синтезировать коллаген.

В зависимости от микроокружения или при воспалении, сопровождающегося деструкцией тканей, активация макрофагов в почке может меняться. Альтернативно активированные макрофаги — это антивоспалительные макрофаги, секретирующие регенераторные трофические факторы, усиливающие пролиферацию, уменьшающие апоптоз и стимулирующие ангиогенез. Ассоциированы с высоким уровнем экспрессии рецепторов, опосредующих эндоцитоз.

Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что макрофаги почек и их функциональная активность оказывает выраженное влияние на интенсивность восстановительного роста в почках в условиях частичной нефротомии.

II. Регенерация крови Макрофагальная регуляция эритропоэза является в настоящее время доказанным фактов. Моноциты крови, костномозговые и перитонеальные макрофаги продуцируют соединения, активирующие пролиферацию эритроидных клеток-предшественников. Клетки макрофагально-моноцитарного звена продуцируют бустромоноторную активность, эритропоэтин, простагландины, цитокины, интерфероны и ряд других соединений, способных активировать и ингибировать эритропоэз.

Также макрофаги костного мозга, перитонеальные макрофаги, моноциты периферической крови продуцируют соединения, стимулирующие пролиферацию КОЕ-Э и БОЕ-э. Запуск «резервного эритропоэза» находятся под контролем перитонеальных макрофагов.

Моноцит-макрофаг — это важней регулятор гранулоцитопоэза. Также относятся к важнейшим продуцентам колониестимулирующих факторов. Способность макрофагов вырабатывать КСФ возрастает по мере созревания или при активации клеток бактериальными продуктами, Т-лимфоцитами и другими факторами. В деструктивно-реактивную фазу регенерации наблюдается усиление эритропоэза в эритробластических островках костного мозга. Кровопотеря является внешним фактором, стимулирующим эритропоэтическую активность макрофагов.

Стимуляция функциональной активности макрофагов приводит к активации моноцитарного ростка кроветворения и к усилению эритропоэтической функции макрофагов. Блокада фагоцитарной активности макрофагов, в целом, не влияет на реакцию моноцитарного ростка кроветворения, но угнетает эритропоэтическую функцию моноцитов костного мозга.

иммунитет макрофаг фагоцитирующий мононуклеар