Биологическая доступность лекарственных препаратов и методы ее определения

Для того чтобы оказать терапевтический эффект, лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие. При внутрисосудистом введении лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, внутримышечно, подкожно и т. д.), прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только какая-то часть его попадает в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть введенного лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность лекарственного средства.

Методы in vitro позволяют судить о биологической доступности лекарственного вещества по его конкретному количеству, высвободившемуся из той или иной лекарственной формы.

В связи с установлением в большинстве случаев корреляции между скоростью растворения и скоростью всасывания лекарственных веществ метод определения скорости растворения может рассматриваться как основной метод определения эффективности высвобождения растворимых лекарственных веществ из лекарственных форм.

Высвобождение лекарственного вещества базируется также на процессе диффузии.

Методы определения эффективности высвобождения лекарственных веществ применимы для всех пероральных и формированных ректальных лекарственных форм. С целью использования этого метода в настоящее время предложено много приборов различной конструкции.

В основе всех методов растворения лежат принцип дезинтеграции лекарственной формы (механическое разрушение) и диффузия включенного в нее лекарственного вещества в растворяющую среду. Растворяющей средой может быть вода или жидкость, имитирующая ту или иную биологическую жидкую среду (желудочный сок, кишечный сок и т. д.). В ряде конструкций приборов растворяющая среда не удаляется из емкости прибора на протяжении всего времени определения; в других конструкциях по мере высвобождения (растворения) вещество периодически удаляется из емкости прибора. В приборах первого типа необходимый для 'Процесса растворения и диффузии переход концентрации достигается путем естественной или принудительной (большей частью перемешиванием) конвекции растворяющей среды. В настоящее время в научных и практических (контрольно-аналитическая служба) биофармацевтических исследованиях наибольшее распространение нашли методы и приборы, позволяющие осуществить периодическое удаление высвободившегося лекарственного вещества. биофармация лекарственный препарат всасывание Приборы подобного рода сложны по конструкции и работают на основе адсорбционного, разделительного и диализного методов. Адсорбционный метод основан на поглощении растворяющегося препарата адсорбентами (активированный уголь, бентониты и т. д.) при последующем определении препарата в отфильтрованном адсорбенте. При разделительном методе используется способность полного перехода высвобождающегося в водной фазе препарата в органический растворитель с другой плотностью (например, хлороформом). Диализный метод является наиболее простым, широко распространенным и в аппаратурном оформлении самым разнообразным. Метод пригоден для любых лекарственных форм с водорастворимыми препаратами. Обычно в качестве диализной мембраны используют пленки из натуральных или полимерных материалов различной природы (переживающая кожа животных, стенка желудка и кишки, яичная оболочка, целлофан, ттоливннилхлорид, пленки из ацетата целлюлозы, полиамида и т. д.). В качестве среды, в которую диализируют лекарственное вещество, можно применять воду: изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингера и т. д. Процесс обычно ведется в термостате при 37 °C. Аппаратурное оформление может быть различным.

Очень простая конструкция прибора для диффузионного высвобождения лекарственных веществ была предложена Мюллеманом и Не-иеншвандером. Прибор (рис. 114) представляет собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см², на один конец которой крепят целлофановую мембрану. Диализную трубку с мембраной опускают на глубину 2−3 мм в термостатированный сосуд (химический стакан емкостью 250 мм) с 30 мл дистиллированной воды (или другой среды). После достижения температуры 37±0,5°С на целлофановую мембрану опускают или равномерно наносят исследуемую лекарственную форму. Отбор проб диализа в каждом случае производят с помощью пипетки через равные интервалы времени с момента начала диализа, немедленно. возвращая взятое количество чистого растворителя в диализатор. Объем каждой пробы равен 5 мл. Взятые пробы анализируют химическими или физико-химическими методами.

В настоящее время определение скорости растворения (высвобождения) препаратов в качестве практически первого этапа определения биологической доступности. введено в Фармакопею США (USP XVIII, с. 934) и Национальный формуляр (NF XIII, с. 802). В указанные кодексы уже включено 12 статей, касающихся препаратов, для которых определение скорости растворения является обязательным.

Прибор для определения скорости растворения (рис. 115) представляет собой трехгорлый сосуд из пластмассы емкостью 1 л. В один' нз тубусов (/) вводят термометр, в другой (2)-стеклянную трубку для взятия проб и их комплексирования, а в третий (3) — основную деталь прибора — цилиндрическую корзинку {4) высотой 3,6 см и диаметром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с отверстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора (5).

В сосуд наливают растворяющую среду (750−900 мл), в качестве которой в зависимости от природы препарата используют дистиллированную воду, раствор хлористоводородной кислоты различной концентрации, буферные растворы и т. д. Исследуемую лекарственную форму помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда.

Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37±0,5°С). Скорость вращения корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет от 25 до 200 об/мин в зависимости от свойств препаратов. Через установленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 2- 3 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Исследуемая лекарственная форма соответствует требованиям на скорость высвобождения в том случае, если за установленные интервалы времени из нее перешло в раствор требуемое количество лекарственного препарата.