Синдром Гудпасчера. 
Гломерулярные болезни почек

Введение

Синдром Гудпасчера характеризуется сочетанным поражением легких и почек, проявляющийся клиникой острого гломерулонефрита и легочного альвеолярного кровотечения. Термин синдрома Гудпасчера используется при наличии легочнопочечного синдрома, который наблюдается при некоторых АНЦА ассоциированных васкулитах, таких как гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит.

В 1919 году Эрнест Гудпасчер описал клинический случай у 18-летнего подростка, у которого наблюдались повышение температуры, кашель, а затем кровохарканье и почечная недостаточность. На основе данного клинического случая, имя Гудпасчера часто ассоциируют с легочно-почечным синдромом, проявляющимся альвеолярным кровотечением и некротическим и пролиферативным гломерулонефритом, причиной которого, как полагают, является хотя васкулит, а не анти-GBM болезнь, в описанном Гудпасчером клиническом случае. Однако название синдрома Гудпасчера используется в более конкретных клинических состояниях, известное как болезнь Гудпасчера, характеризующаяся легочно-почечным синдромом, обусловленная образованием антител к базальной мембране клубочка (анти-GBM антител). 1 Открытие роли анти-GBM антител принадлежит Лернеру и др. в 1967 году, которые раскрыли патогенетические основы для данной конкретной формы легочно-почечного синдрома. 2 Авторы продемонстрировали, что линейное отложение анти-GBM антител вдоль базальной мембраны клубочка и альвеол приводит к развитию легочно-почечного синдрома.

Эпидемиология Синдром Гудпасчера довольно редкое заболевание в детском возрасте. Частота заболеваемости одинаковая в обоих полах. Может наблюдаться в любом возрасте. Самое раннее наблюдение синдрома Гудпасчера зарегистрировано у ребенка 11 месяцев. Более того, у европейцев он наблюдается чаще. 3.

По данным USRDS в Соединенных Штатах в 2008 синдром Гудпасчера как причина развития терминальной стадии ХБП отмечалось у 0,4% детей. В 2008 г. ежегодный отчет данных USRDS (данные 2002;2006г.г.) продемонстрировал, что средний возраст для пациентов с ХПН с первичной диагностикой синдрома Гудпасчера составлял 17 лет.3.

Ежегодная заболеваемость среди детей в Европе равна 1 случаю на 2 млн. населения. Последнее ретроспективное изучение этиологии терминальной почечной недостаточности у детей в Голландии в период от 1987;2001г.г. синдром Гудпасчера, как причина почечной недостаточности отмечалась у 4 (1,1%) из 351 случаев. 4.

Этиология Специфического этиологического фактора для синдрома Гудпасчера не обнаружено, однако среди причин обуславливающих образование анти-GBM антител можно отнести:

Генетическая предрасположенность. Были описаны случаи анти-GBM синдрома у идентичных близнецов, братьев и сестер и двоюродных братьев. HLA-DR2 обнаруживается у 88% пациентов с анти-GBM заболеванием по сравнению с 25−32% в контрольной группе доноров крови. Одновременная экспрессия HLA-B8 и HLA-DR2 ассоциируется с плохим прогнозом из-за склонности к образованию полулуниев в клубочках. Анти-GBM синдром прочно ассоциируется с HLA-DR15 и HLA-DR4 аллелями.

Экологические факторы. Одним из важных фаторов в развитии легочного синдрома является курение. В одном из исследований у взрослых пациентов было выявлено, что 47 из 51 пациента с легочным синдром были курильщиками. 5 Воздействие углеводородные растворителей, ассоциировано с развитием анти-GBM болезни. Пары бензина или промышленных растворителей, как считается, вызывают химические повреждения в легких и почках, стимулируя производство антител. Анти-GBM заболевание было зарегистрировано у 16-летней девочки-подростка, которая занималась токсикоманией.

Вирусные инфекции. Инфекция верхних дыхательных путей наблюдалась в 20−61% случаев у взрослых пациентов с анти-GBM болезнью. Более того, отмечается ассоциация гриппа типа А2, с синдромом Гудпасчера.

Патогенез В основе патогенеза болезни Гудпасчера лежит формирование антител к базальной мембране гломерул (анти-GBM антител) и альвеол. Образованные антитела вступают в реакцию гликопротеином GBM, с неколлагеновой областью 3 цепи IV типа коллагена (NC1). Это взаимодействие приводит к активации комплемента, инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами клубочка. Выпавший фибриноген в пространство Боумена, через поврежденную GBM, полимеризуется в фибрин посредством прокоагулянтных факторов, секретируемые активированными моноцитами, в результате чего образуются фибриноидные полулунья. Эти аутоантитела, как полагают, имеют перекрестную реакцию с альвеолярной базальной мембраной и могут вызвать аналогичные повреждения. Выявлено, что степень сшивания с 3NC1 гексамеров базальной мембраны альвеол примерно в 3 раза выше, чем в GBM. Col 4 3NC1 эпитоп базальной мембраны альвеол менее доступный для анти-GBM антител. Для взаимодействия базальной мембраны легких с антителами необходимо предварительное их повреждение, которое может наблююдаться у курильщиков и пациентов с заболеваниями дыхательных путей.

Клиника Для синдрома Гудпасчера характерна триада симптомов: гломерулонефрит (как правило, быстропрогрессирующий с полулуниями), легочное кровотечение, и наличие анти-GBM антител. Однако болезнь может иметь различную клиническую картину. Обычно больной предъявляет жалобы на недомогание, усталость, повышение температуры до фебрильных цифр. Затем появляются легочные симптомы: кашель, одышка, кровохарканье. Признаки гломерулонефрита могут появиться позже и характеризуются от минимальных проявлений в виде мочевого синдрома (протеинурия, гематурия), до развития быстропрогрессирующего нефрита.

Частота различных симптомов при анти-GBM нефрите представлена ниже:

Макрогематурия (10−41% взрослого населения) Макропротеинурия (11−46% взрослого населения) Отеки (25% пациентов) Гипертония (3−11% у детей) Олигоанурическая форма почечной недостаточности (11−35% больных) Легочное кровотечение может варьировать от умеренной до состояния угрожающего жизни. Симптомы поражения легких включают в себя:

Кровохаркание (82−90% взрослого населения) Кашель (40−60% взрослого населения) Экспираторная одышка (57−72% взрослого населения) Усталость и слабость (38−66% взрослого населения) Лихорадки, озноб, потоотделение (15−24% взрослого населения) Тахипноэ Цианоз Инспираторные хрипы Бронхиальное дыхание Неспецифические симптомы заболевания включают в себя:

Анемия (20−25%).

Недомогание Потеря веса Артралгии Лихорадка Бледность (коррелирует со степенью анемии) Функциональный шум в сердце из-за анемии.

Диагностика Диагностический алгоритм синдрома Гудпасчера состоит из следующих интсрументально-лабораторных исследований:

Биохимия крови: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия при развитии нефротического синдрома, который редко встречается. Чаще в биохимии крови отмечаются признаки почечной недостаточности: повышение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, гиперкалиемия. Также отмечаются неспецифические признаки воспаления: диспротеинемия, со снижением гамма-фракций, повышение титра ЦРБ, следует отметить, что повышение уровня холестерина и триглицеридов у части больных при сохранном уровне общего белка и альбуминов следует рассматривать как признак активности воспалительного процесса, титры АСЛО, как правило, в пределах нормы.

Клинический анализ крови: анемия (нормоцитарная, гипохромная) коррелирует со степенью легочных кровотечений и почечной недостаточностью, для определения генеза анемии необходимо также определения количества ретикулоцитов. Лейкоцитоз со сдвигом влево отмечается более чем у половины больных. Повышение скорости оседания эритроцитов, в отличии от больных с васкулитом, выражено незначительно.

Серологические исследования: включают в себя определение титра иммуноглобулинов, С3, С4 компонентов комплемента, АНЦА (антинейтрофильных антител), антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, антитела к базальной мембране. Повышение анти-GВM антител отмечается у более 90% больных, у 20−30% может отмечаться повышение р-АНЦА (перинуклерные антитела к миелопероксидазе нейтрофилов). Остальные показатели мало изменяются.

Общий анализ мочи: протеинурия (у 70−96% больных) — степень может варьировать от микродо степени нефротической протеинурии, отмечается как микро-(83−94% случаев) так и макрогематурия (10−40% случаев).

Рентгенологическое исследование легких: необходимо проводить при наличии легочной симптоматики. На рентгенограммах легких отмечаются пятнистые и диффузные инфильтраты, которые в отличие от инфекционных могут разрешаться в течение нескольких дней.

Определение общей и жизненной емкости легких: Прогрессирующее снижение отмечается при развитии фиброза легких после массивных легочных кровотечений.

Биопсия: Биопсия почек с иммуногистологическим исследованием ткани почек является абсолютным диагностическим и специфическим тестом для анти-GBM-нефрита. При иммуногистохимии отмечается линейное отложение IgG вдоль базальной мембраны.(рис. 1). Гистологически анти-GBM-нефрит характеризуется диффузным или фокальным некротическим нефритом с наличием полулуниев. Линейные отложение IgG вдоль GBM можно наблюдать при помощи иммунофлюоресценции. Линейные отложение C3компонента комплемента по GBM присутствует в двух трети образцов биопсии.

Рис. 1 Линейное отложение IgG вдоль базальной мембраны клубочка

Дифферианциальная диагностика Идиопатический гемосидероз: Имеют идентичную клиническую картину поражение легких. Отличается отсутствием почечной патологии и наличием анти-GBM антител.

АНЦА — ассоциированные васкулиты: Гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит характеризуются почечно-легочным синдромом. Повышение титра р-АНЦА и с-АНЦА в сыворотки крови и наличие пауциммунного гломерулонефрита при морфологическом исследовании почек позволяет исключить данные заболевания.

Системная красная волчанка: Для поражения легких при СКВ характерно развитие плевритов, имеют специфические серологические маркеры, такие как анти-ДНК антитела, АНФ, волчаночный антикоагулянт. Кроме того отмечается снижение титра С3 компонента комплемента. При иммуногистохимическом исследовании ткани почек отмечается локальное отложение IgG в сочетании с С3компонентом комплемента.

Лечение Лечение больного с синдромом направлено на удаление анти-GBM антител и предотвращение их синтеза. (таб. 1).

Таблица 1 — Лечение синдрома Гудпасчера.

Ретуксимаб в водят внутривенно в дозе 750 мг/м2 (максимальная доза 1г) с 1 по 15 день лечения. Перед введением ретуксимаба следует вводить внутривенно 100 мг метилпреднизолона. Лечение ретуксимабом возможно сочетать с циклофосфамидом, чередуя внутривенное введение двух препаратов через день, при этом доза циклофосфамида снижается до 375 мг/м2.

Антибиотики: Бактрим назначается для профилактики пневмоцистной инфекции в дозе по 5мг/сут по триметоприму в течение 10−14 дней, доза не должна превышать 320мг/сут. При появлении лейкопении дозу необходимо снизить.

Осложнения плазмофереза Анафилактоидные реакции Метаболический алкалоз Кровотечения или тромбозы Посттрансфузионный гепатит Прогноз В последние десятилетия прогноз заболевания значительно улучшился в связи с использования плазмофереза. Если в период 60-х годов смертность у взрослых которым не проводился плазмоферез и гемодиализ составляла 96%, т в настоящее время она составляет 0−41%. Более того, сочетанное использование экстракорпоральных методов лечения с иммуносупрессивной терапией уменьшило смертность до 25%.