Лейкозы и лимфомы

Лейкозы (лейкемии) — системные опухолевые заболевания кроветворной ткани. Лимфомы — регионарные опухолевые заболевания кроветворной и/или лимфоидной ткани. Однако такое деление является в значительной степени условным, поскольку ограниченный опухолевый рост и диффузная опухолевая инфильтрация могут иметь место одновременно или последовательно у одного больного.

Характерной особенностью лейкозов является быстрая диссеминация (распространение) опухолевых клеток по системе кроветворения. Вследствие этого, уже на ранних этапах заболевание приобретает системный характер. Наряду с костным мозгом наиболее часто наблюдается поражение селезенки, лимфатических узлов, лимфатических образований (пейеровы бляшки, солитарные лифоидные фолликулы) по ходу желудочно-кишечного тракта, печени и других органов. Объем лейкозных разрастаний и их распространенность в организме могут быть различными в зависимости от формы лейкоза, стадии болезни, проведенного лечения. Эти лейкозные разрастания называют лейкемическими инфильтратами.

Этиология. Причина многих случаев лейкемий остается неизвестной. Лейкозы — полиэтиологические заболевания. На их возникновение могут влиять различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани:

• · Вирусы. Предполагают, что вирусы, которые вызывают лейкемию у животных, могут вызывать ее и у человека. Человеческий Т-лимфотропный вирус I типа (HTLV-I) является причиной возникновения Т-клеточной лимфомы. Некоторые вирусы потенцируют развитие новообразований, угнетая иммунную систему (ВИЧ). Имеется связь между инфицированием вирусом Эпштейна — Барр и развитием лимфомы Беркитта. Инфицирование слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori предрасполагает к развитию желудочных лимфом. Роль РНК-ретровирусов в развитии лейкозов может быть подтверждена тем, что в нормальных гемопоэтических клетках обратная транскриптаза (РНК-зависимая ДНК-полимераза) не определяется, но обнаруживается в лейкемических клетках.
• · Ионизирующее излучение стало причиной многочисленных случаев лейкемии у первых радиологов и жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки. Доказано повышение заболеваемости лейкемией у детей при внутриутробном облучении, а также развитие ее у больных, которые получали лучевую терапию.
• · Химические вещества (бензолы) могут вызвать предрасположенность к лейкозам и миелодисплазиям. Те же самые цитотоксические лекарства, которые используются для лечения опухолей, могут стать причиной развития лейкемий. Между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна у лиц старше 60 лет. Некоторые исследователи полагают, что около 20% случаев острого миелобластного лейкоза этиологически связаны с курением.
• · При аплазии костного мозга любой этиологии увеличивается предрасположенность к возникновению лейкозов.
• · Генетический фактор. Нарушения структуры хромосом довольно часто обнаруживаются у больных с лейкемиями. Первым подтверждением данного факта стала находка Филадельфийской хромосомы (маленькая 22 хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации генетического материала между 22 и 9 хромосомами) при хроническом миелолейкозе. У детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз выше риск заболевания лейкозом. Также риск увеличивается при заболеваниях, связанных с нестабильностью хромосом.

Классификация лейкозов.

В настоящее время в основу классификации лейкозов положены морфологические и цитохимические особенности клеток, составляющих субстрат опухоли. Прежде всего лейкозы делятся на острые и хронические.

К острым лейкозам относят те формы, при которых субстратом опухоли являются малои недифференцированные элементы (бластные клетки). Они, как правило, начинаются остро, быстро прогрессируют, при отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев.

К хроническим лейкозам относят те формы, при которых субстратом опухоли являются незрелые, но с тенденцией к созреванию клетки (то есть достигшие определённого уровня дифференцировки).

По картине периферический крови:

• 1. Лейкемические. Характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (более 50−80×10⁹ /л). Это наиболее частая форма.
• 2. Сублейкемические. Количество лейкоцитов несколько выше нормы (но до 50−80×10⁹ /л), и в крови, как правило, определяется большое количество бластов.
• 3. Алейкемические. Количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.
• 4. Лейкопенические. Количество лейкоцитов ниже нормы, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.

Острые лейкозы. В 1976 г. группа гематологов Франции, Америки и Великобритании предложила классификацию острых лейкозов (FAB-классификация), основанную на морфологических и цитохимических признаках. Согласно этой классификации острые лейкозы делятся на острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз:

FAB-классификация:

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) М0 — ОМЛ с минимальной дифференцировкой М1 — ОМЛ без дозревания М2 — ОМЛ с дозреванием М3 — Острый прмиелоцитарный лейкоз; промиелобласты имеют множество темных азурофильных цитоплазматических гранул М4 — Острый миеломоноцитарный лейкоз, развивающийся из общих клеток-предшественников моноцитов и гранулоцитов М5 — Острый моноцитарный лейкоз М6 — Острый эритролейкоз (ди Гульемо); доминируют эритробласты при присутствии миелобластов.

М7 — Острый мегакариобластный лейкоз Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

L1 — с малыми размерами бластов (детский тип), имеет самый хороший прогноз.

L2 — с крупными размерами бластов (взрослый тип), имеет плохой прогноз.

L3 — с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркитта, имеет плохой прогноз.

Острый лейкоз характеризуется острым началом (высокая лихорадка, явления тяжелой интоксикации) и быстрой прогрессией заболевания. Заболевание встречается во всех возрастных группах, включая детей и лиц пожилого возраста. Острые лейкозы характеризуются пролиферацией бластов без признаков дифференцирования. Для острого недифференцированного лейкоза характерна инфильтрация всех органов кроветворения и паренхиматозных органов недифференцированными однородного вида мелкими, круглыми, гиперхромными клетками гемопоэза I—II классов (то есть полипотентными клетками-предшественниками и частично детерминированными клетками-предшественниками миелои лимфопоэза). Острый недифференцированный лейкоз протекает как септическое заболевание. И при миелобластном, и при лимфобластном лейкозах в периферической крови определяется лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) с наличием бластов.

При остром лейкозе в периферической крови находят так называемый лейкемический провал — резкое увеличение бластных клеток и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм. Иногда количество лейкоцитов может быть не увеличено, но бласты обязательно присутствуют. Очень редко в крови отсутствуют и бласты (алейкемический лейкоз). Однако, в пунктате костного мозга изменения находят при любых формах лейкозов. Отмечается диффузное поражение ткани костного мозга, опухолевые клетки вытесняют другие гемопоэтические ростки и жировую ткань. Костный мозг губчатых и трубчатых костей при лимфобластном лейкозе на всем протяжении становится сочным, малиново-красным (вид малинового желе).

При миелобластном лейкозе он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок, поэтому его называют пиоидный костный мозг. При острой лимфобластном лейкозе и острой монобластном лейкозе часто наблюдается увеличение лимфатических узлов, при острой миелобластном лейкозе этот признак обычно отсутствует. Увеличение селезенки относительно небольшое (по сравнению с хроническими формами лейкоза), масса ее достигает 500−600 граммов.

В периферической крови пациентов наблюдается снижение количества других форменных элементов из-за вытеснения этих ростков неопластическими клетками. В результате возникает анемия, которая обычно тяжелая и быстро развивающаяся, проявляется бледностью кожных покровов и симптомами гипоксии. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к возникновению петехиальных кровоизлияний (геморрагический диатез). В основе развития геморрагического диатеза лежит также повышение проницаемости сосудистой стенки, которое обусловлено малокровием, интоксикацией, нарушением питания стенок сосудов. Нейтропения (снижение количества нейтрофильных лейкоцитов) проявляется в виде частых инфекционных заболеваний и изъязвлений (некроз) на слизистых оболочках. Некрозы чаще всего развиваются в слизистой полости рта, миндалин (некротическая ангина), желудочно-кишечного тракта. Иногда могут возникать инфаркты селезенки. Причиной некрозов могут служить лейкемические инфильтраты, которые суживают просвет сосудов. Резкое снижение иммунитета и общей реактивности организма сопровождается активацией инфекций и развитием воспаления с преобладанием альтеративно-некротических процессов.

У больных с промиелобластным лейкозом может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), т.к. в гранулах опухолевых клеток содержится большое количество тромбопластических веществ, которые в большом количестве попадают в кровоток при гибели клеток.

В печени при всех формах острого лейкоза разрастания бластных клеток могут локализоваться как в области портальных трактов, так и по ходу синусоидных капилляров, что сопровождается деструкцией печеночных балок, дистрофическими изменениями гепатоцитов, вплоть до их очагового некроза.

При поражении кожи очаговые лейкозные пролифераты располагаются в поверхностных и глубоких слоях дермы, преимущественно вокруг сосудов, волосяных фолликулов и потовых желез. Это может сопровождаться некрозом и изъязвлением эпидермиса.

Больные умирают от кровотечения (кровоизлияние в мозг); интоксикации; присоединения инфекций (сепсис).

Микропрепарат «Алейкоцитарная пневмония при лейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В ткани легкого наблюдается отек, десквамация альвеолярного эпителия, встречаются массивные очаги некроза с разрушениями межальвеолярных перегородок и слабо выраженной нейтрофильной инфильтрацией единичными клетками. Сосуды переполнены кровью, местами с тромбами.

Микропрепарат «Некротическая ангина при лейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В ткани миндалин определяются обширные очаги некроза. По периферии очагов некроза видны расширенные, переполненные кровью сосуды с очагами кровоизлияния. Перитонзиллярная ткань отечна с кровоизлияниями.

Микропрепарат «Почка при остром недифференцированном лейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В ткани почки определяется диффузная лейкемическая инфильтрация недифференцированными бластными клетками гематогенного происхождения. Резко выражены дистрофические изменения в клубочках и канальцах.

Хронические лейкозы: Хронические (лейкозы) лейкемии обычно характеризуются постепенным началом, медленной прогрессией, даже без лечения продолжительность жизни составляет 10−15 лет. Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще встречается у людей старше 60 лет. Хроническая миелоцитарная лейкемия встречается во всех возрастных группах, но наиболее часто в 40−50 лет.

Необходимо знать, что относительно доброкачественное течение может смениться бластным кризом, когда в крови появляются бластные, самые недифференцированные формы лейкозных клеток. Тогда заболевание резко утяжеляется, и течение напоминает острый лейкоз и нередко в этот период заканчивается смертельным исходом. Например, при хронической миелоцитарной лейкемии миелобласты в костном мозге составляют не более 5%. При увеличении их количества более 5% говорят об обострении или бластном кризе. Отличия хронических лейкозов от острых: у больных развивается общее хроническое малокровие, происходит увеличение внутренних органов в результате дистрофических изменений и инфильтрации их опухолевыми клетками (лейкемические инфильтраты). При всех хронических лейкемиях происходит увеличение селезенки, генерализованное увеличение лимфатических узлов.

Селезенка при хроническом лимфоцитарном лейкозе увеличивается до 1 кг. При хроническом миелоцитарном лейкозе ее вес может достигать 5−6 кг (в норме 120−150 гр.), пульпа вида гнилой сливы.

Лимфатические узлы значительно увеличены, мягкие. При лимфолейкозе они сливаются в огромные плотноватые пакеты, на разрезе сочные, бело-розовые, при миелоцитарном лейкозе — серо-красного цвета. При любом хроническом лейкозе рисунок лимфоузла стерт в результате разрастания незрелой опухолевой ткани. Хроническая лимфоцитарная лейкемия с поражением лимфоузлов идентична мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме (Ти В-типы — ранее назывались высокодифференцированная лимфоцитарная лимфома). В той или иной мере выражена лейкозная инфильтрация ткани миндалин, групповых и солитарных лимфатических фолликулов кишечника, почек, кожи, иногда головного мозга и его оболочек (нейролейкемия).

Печень увеличена в большей степени при миелоцитарном лейкозе, чем при лимфоцитарном за счет лейкемических инфильтратов. Лейкемические инфильтраты располагаются преимущественно при миелоцитарном лейкозе внутри дольки между печеночными балками, при лимфоцитарном — по ходу триад. Лейкемические инфильтраты при миелоцитарном лейкозе полиморфны (за счет большего количества переходных форм), цитоплазма в клетках четко выражена, ядра светлые, содержат рыхлый диффузно расположенный хроматин. При лимфолейкозе инфильтраты мономорфные, представлены мелкими примерно одинаковыми, круглыми с гиперхромными (компактное расположение хроматина) лимфоцитарными опухолевыми клетками. лимфатический анемия кровь Хронический эритромиелоз, эритремия, истинная полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера), первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, хронический моноцитарный лейкоз являются редкими заболеваниями. Наибольшее значение среди группы хронических парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь. Миеломная болезнь (миелома, болезнь Рустицкого-Калера) характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов.

В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) и др. Клинические и морфологические проявления вариантов сходны. Обычно миелома протекает по алейкемическому варианту, но возможно и наличие в крови миеломных клеток. В зависимости от характера миеломных инфильтратов различают следующие формы: узловую; диффузную; диффузно-узловую.

Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной. Опухолевые инфильтраты чаще всего появляются в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже — в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов.

При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз — образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов. Помимо костного мозга и костей, миеломноклеточные инфильтраты постоянно отмечаются во внутренних органах.

При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название «миеломные сморщенные почки». Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой. Другой частой причиной смерти служит присоединение инфекций. МАКРОПРЕПАРАТ «Селезенка при лейкозе». Селезенка резко увеличена в размерах, капсула напряжена, на разрезе темно-красного цвета с буроватым оттенком.

Микропрепарат «Печень при хроническом лимфолейкозе» (окраска гематоксилином и эозином). В портальных трактах и периферических отделах долек определяются диффузные лейкозные инфильтраты, представленные опухолевыми клетками типа созревающих лимфоцитов. Печеночные клетки в состоянии жировой дистрофии.

Микропрепарат «Почка при лимфолейкозе"(окраска гематоксилином и эозином). В ткани почки определяются диффузные лейкозные инфильтраты, представленные клетками лимфоцитарного ряда. Канальцы почки в состоянии дистрофии и атрофии. Местами определяется атрофия и склероз клубочков.

Макропрепарат «Почка при миеломной болезни». Почка уменьшена в размерах, поверхность бугристая, на разрезе ткань почки с множественными очагами буроватого цвета, слои истончены, слабо дифференцируются между собой.

Патоморфоз лейкозов: в последнее время под влиянием современных комплексных методов лечения морфологическая картина лейкозов подверглась существенным изменениям, что обуславливает значительные трудности в патологоанатомической диагностике. Характерно уменьшение объёма лейкозных разрастаний. В кроветворных органах уничтожение специфических пролифератов сопровождается развитием очаговых или диффузных гипои апластических изменений. При развитии почти тотальной анаплазии косного мозга макроскопические изменения могут быть весьма сходны с наблюдаемыми при анапластической анемии. Косный мозг в плоских костях при этом сухой, светло-желтый, в трубчатых костях состоит из жировой ткани, в нём видны участки кровоизлияний.

Органы могут быть почти или совсем не увеличены и иметь нормальную массу. Капсула селезёнки выглядит морщинистой, пульпа бледно-розового цвета, соскоба не даёт, отчётливо виден трабекулярный аппарат. Лимфатические узлы мелкие, бледно-розового цвета.

Как правило, резко выражены геморрагии, часто наблюдаются некротические изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (цитостатики снижают физиологическую регенерацию), воспалительные изменения в лёгких. Непосредственной причиной смерти больных в подобных случаях обычно являются тяжёлые инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис) или кровоизлияния в жизненно важные органы.

Характерно уменьшение объёма лейкозных разрастаний, особенно в костном мозге, селезёнке, печени, лимфатических узлах. При микроскопическом исследовании в этих органах видны различной величины поля опустошения, представленные отёчной стромой с множественными кровоизлияниями. В костном мозге увеличено количество жировых клеток, что особенно характерно для наблюдений, в которых лечение проводилось длительное время и имелись ремиссии. Скопления лейкозных клеток располагаются в виде очагов, наблюдается лизис, пикноз клеток, кариорексис. В меньшей степени лечебные мероприятия воздействуют на лейкозные пролифераты в головном мозге, почках, желудочно-кишечном тракте. Сохранение в них специфических разрастаний может обуславливать своеобразие клинических проявлений (нейролейкоз).

Вследствие массивного подавления лейкозного процесса в органах могут преобладать апластические изменения. В подобных наблюдениях важное значение для установления патологоанатомического диагноза имеют данные клиники, тщательное микроскопическое исследование внутренних органов и тканей, как правило, выявляющее группы лейкозных клеток, особенно за пределами кроветворных органов. Следует придавать также значение изменениям, которые косвенно свидетельствуют об имевшихся ранее лейкозных разрастаниях — рассасывание костной ткани, очаги фиброза в костном мозге, селезёнке, печени, скопления распадающихся клеток, дистрофические изменения в органах (особенно в печени).

Лимфомы — регионарные злокачественные опухоли лимфоидной ткани. Среди злокачественных лимфом выделяют лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.