Полиморфизм белков и происхождение разнообразия антител

Существование в популяции 2 и большего числа аллелей одного гена называют" аллеломорфизм" , или " полиморфизм" , а белковые продукты, образующиеся в ходе экспрессии этих вариантов гена — " полиморфы" . Разные аллели встречаются в популяции с разной частотой. К полиморфам относят только те варианты, распространённость которьж в популяции не меньше 1%.

В процессе эволюции отдельные гены амплифицируют с образованием копий, а их структура и положение могут изменяться в результате мутаций и перемещений не только внутри хромосомы, но и между хромосомами. Со временем это приводит к появлению новых генов, кодирующих белки, родственные исходному, но отличающиеся от него определёнными свойствами и занимающие в хромосомах разные генные локусы (или места).

К родственным белкам относят изобелки, представляющие собой варианты белков, выполняющие одну и ту же функцию и обнаруживаемые в пределах одного вида организмов. Так, в группе из 2000 генов человека, кодирующих факторы транскрипции и транскрипционные активаторы, идентифицировано 900, относящихся к семейству белков, имеющих «цинковые пальцы». Существует 46 генов фермента глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, осуществляющего единственную окислительную реакцию в метаболическом пути катаболизма глюкозы до пирувата.

Выявлены семейства родственных белков, возникшие в ходе эволюции из одного «предкового» гена, или гена-предшественника. Такие семейства составляют:

1. Гемоглобины человека.

В ходе эволюции из единичных генов-предшественников возникли семейства генов би в-глобинов (рис. 4−60), на хромосомах 16 и 11 соответственно.

В процессе онтогенеза у людей образуются разные виды гемоглобинов, обеспечивающие наилучшую адаптацию к меняющимся условиям существования. НbЕ — эмбриональный, синтезируется у зародыша в первые месяцы развития, HbF — фетальный, обеспечивает дальнейшее внутриутробное развитие плода, а НbА и НЬA₂ осуществляют транспорт кислорода в организме взрослого человека. Эти белки представляют собой тетрамеры, состоящие из полипептидных цепей двух видов: б и в в НbА (2б2в), б и е в НbЕ (2б2е), а у остальных гемоглобинов в-цепи заменены на г-полипептиды в HbF (2б2г) или на д-цепи в HbА₂ (2б2д).

Полиморфизм гемоглобинов в популяции людей очень велик. Наряду с генами, кодирующими изобелки и занимающими разные локусы на хромосоме, обнаружено большое число вариантов гемоглобина А, являющихся продуктами аллельных генов. Некоторые варианты НЬА представлены в таблице 4−9.

Один из наиболее известных аллельных вариантов НЬА — HbS, образующийся в результате замены остатка глутамата в положении 6 в-цепи НbА на валин (в₆ Глу>Вал). По аллелям НbА и HbS всех людей можно разделить на 3 генотипически различающиеся группы: АА, AS и SS. Распространённость аллеля S по земному шару неравномерна. Часто людей с этим аллелем можно встретить в малярийных районах Африки и Азии (до 35%). К настоящему времени описано свыше 300 вариантов НbА, на основании этого признака всех людей можно разделить на 600 генотипических групп по наиболее часто встречающимся аллелям.

2. Группы крови

Другой важный пример полиморфизма белков, связанный с проблемой переливания крови, — существование в популяции людей 3 аллельных вариантов гена фермента гликозилтрансферазы (А, В и 0). Этот фермент принимает участие в синтезе олигосахарида, локализованного на наружной поверхности плазматической мембраны и определяющего антигенные свойства эритроцитов. Варианты фермента, А и В имеют разную субстратную специфичность: вариант, А катализирует присоединение к олигосахариду N-ацетилгалактозамина, а вариант В — галактозы. Вариант О кодирует белок, лишённый ферментативной активности. В результате структура олигосахаридов,.

Антитела к антигенам, А и В обычно имеются в сыворотке крови людей, на поверхности эритроцитов которых отсутствует соответшвующий антиген, т. е. индивидуумы с антигенами, А на поверхности эритроцитов продуцируют в сыворотку крови антитела к В-антигенам (анти-В), а люди с В-антигенами ~ антитела к антигенам, А (анти-А). В сыворотке крови анти-А и анти-В обычно присутствуют в высоких титрах и при появлении соответствующих антигенов способны активировать ферменты системы комплемента.

При переливании крови руководствуются правилом, согласно которому кровь донора и реципиента не должна содержать антигены и антитела, реагирующие между собой: например, реципиенту, имеющему в сыворотке крови анти-А, нельзя переливать кровь от донора, содержащего на эритроцитах антигены А.

При нарушении этого правила происходит реакция антиген-антитело. Это вызывает агглютинацию (склеивание) эритроцитов и их разрушение ферментами комплемента и фагоцитами.

Как видно из табл. 4−10, у индивидуумовгетерозигот, имеющих группу крови АВ (IV), на эритроцитах присутствуют Аи В-антигены, функционируют 2 варианта глйкозилтрансферазы (А и В), а следовательно антитела не образуются. Этих людей можно рассматривать как «универсальных» реципиентов, которым безопасно вводить эритроциты от доноров, имеющих любые группы крови. Однако люди с группой крови IV не могут безопасно получать сыворотку крови от этих доноров, так как она содержит антитела к Аи/или В-антигенам. В то же время индивидуумы, имеющие 0 (I) группу крови, — гомозиготы по неактивному варианту гликозилтранеферазы 0, и поверхность их эритроцитов лишена антигенов. Такие люди являются «универсальными» донорами эритроцитарной массы, так как их эритроциты можно вводить людям с группами крови А, В, 0 или АВ. В то же время сыворотка крови этих доноров содержит антитела к Аи В-антигенам и может использоваться только для пациентов 0 (I) группы крови.

3. Белки главного комплекса гистосовместимости и трансплантационная несовместимость

При формировании клеточного иммунного ответа узнавание Т-лимфоцитами чужеродного антигена происходит только если он расположен рядом с гликопротеинами, присутствующими на собственной клеточной мембране. Эти гликопротеины называют белками главного комплекса гистосовместимости, или МНС-белками (см. раздел 1). Существуют 2 класса этих белков: молекулы класса I и П. МНС-белки класса I обнаружены практически во всех содержащих ядро клетках, включая Т-киллеры, тогда как МНС-белки класса II найдены главным образом в клетках, участвующих в иммунном ответе, в антиген-представляющих В-клетках и Т-хелперах, но не в Т-киллерах и макрофагах.

Строение МНС-белков кодирует семейство генов, расположенных на коротком плече хромосомы.

6 и занимающих участок ДНК длиной более 6000 пар нуклеотидов. Это семейство состоит из серии тесно сцепленных генов, ответственных за синтез МНС-белков и некоторых компонентов системы комплемента. Гены комплекса отличаются чрезвычайно высоким полиморфизмом. Число разных аллелей достигает нескольких миллионов. Белки МНС-системы считают самой полиморфной системой человека. Вариабельность МНС-белков обеспечивает трансплантационную несовместимость. Клетки трансплантата имеют набор этих белков, отличный от МНС-белков реципиента (во всех случаях, кроме генетически идентичных близнецов), и это приводит к развитию реакции клеточного иммунитета, в результате которой трансплантированная ткань отторгается.

Исследования показали, что полиморфизм различных белков настолько велик, что можно говорить о биохимической индивидуальности и уникальности каждого человека.