ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ (Opiod Peptides)

Большая группа физиологически активных пептидов с выраженным сродством к рецепторам опиоидного (морфинного) типа мю-, дельта-, каппа-, орфано-и давшая основание к введению термина «нейропептиды». Основным в структуре большинства этих пептидов является последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-/Met, характерная для энкефалинов. Эти соединения, обладающие чрезвычайно широким спектром регуляторной активности, обнаружены в различных структурах центральной и периферической нервной системы, надпочечниках, гастроинтестинальном тракте. В группу опиоидных пептидов, помимо широко известных — энкефалинов и эндорфинов — входят динорфины, геморфины, дельторфины, дерморфины, орфанин FQ (ноцицептин), эндоморфины, а также сравнительно недавно исследуемые нейропептиды AF и SF и др. Взаимодействуя с тремя типами опиоидных рецепторов (см. РИС. 5), пептиды обнаруживают налоксон-чувствительную морфиноподобную аналгезирующую активность.

Рис. Предшественники и рецепторы опиоидных пептидов

Большинство опиоидных пептидов образуется из общих белковых предшественников (проопиомеланокортин, продинорфины и др.), из которых в результате последовательного протеолитического гидролиза (процессинга) образуются физиологически активные молекулы.

Выделяется роль опиоидных пептидов в физиологических процессах, связанных с высшей нервной деятельностью — регуляция многообразных поведенческих реакций: агрессивное поведение, мотивации удовлетворения, половое влечение, пищевое насыщение, стрессорные адаптивные процессы, лекарственная зависимость и др. Значительно участие опиоидных пептидов в нейродегенеративных процессах, связанных с ишемическими и травматическими повреждениями мозга. Значительная также роль опиоидных пептидов в регуляции кардиоваскулярной и респираторной активности. Контроль генерализованных и локальных реакций организма осуществляется, как правило, при соучастии опиоидных пептидов с другими пептидами и/или низкомолекулярными медиаторами.

ЛЕЙ-, МЕТЭНКЕФАЛИНЫ (Leu-, Met-Enkephalins).

Наиболее «популярные» соединения в семействе опиоидных пептидов. С их открытия началась история изучения опиоидов и поныне в списке публикаций им принадлежит первенство по числу работ (см. таблицу 1 во «Введении»). «Лаконичная» структура лейи метэнкефалинов, включающих по пять аминокислотных остатков, сочетается с необычайно большим спектром их физиологической активности — от локальной регуляции соматических функций до контроля поведенческих реакций и участия в большом списке нейродеструктивных патологий.

Лейцин-энкефалин ([Leu5]-Enkephalin).

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH.

Метионин-энкефалин ([Met5]-Enkephalin).

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH.

[D-Thr2,Leu5,Thr6]-Энкефалин (DTLET).

H-Tyr-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr-OH.

Аналог, предпочтительно связывается с delta-опиатными рецепторами.

[D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly-ol5]-Энкефалин (DAGO, DAMGO).

H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol.

Энкефалиновый аналог; селективно связывается с мю-опиоидными рецепторами. Обладает протективным действием при черепно-мозговой травме. Исследования с помощью DAMGO показывают, что функция мюи дельтаопиоидных рецепторов является допамин-зависимой (Duvauchelle et al. 1997).

ЭНДОРФИНЫ (Endorphins) и фрагменты бета-ЛИПОТРОПИНА (Endorphins and beta-Lipotropin Fragments).

Образуются как продукты процессинга проопиомеланокортина. Спектр действия эндорфинов, как правило, менее представителен, нежели для энкефалинов, тем не менее, отмечается роль эндорфинов в мотивации алкогольного поведения, ноцицептивных реакциях, при стрессе и в регуляции циркадных процессов.

Альфа-ЭНДОРФИН (Бета-Липотропин [61−76]).

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH.

Бета-Эндорфин (Бета-Липотропин [61−91]).

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-IleIle-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Glu-OH.

Тормозит рилизинг норадреналина (Carr JA, 1997).

ДИНОРФИНЫ (Dynorphins).

Семейство эндогенных опиоидных пептидов, содержащих часть последовательности энкефалинов, с преимущественным сродством к kappa-рецепторам. Образуются в результате процессинга продинорфина. Функциональный спектр динорфина включает генерализованные и местные (ноцицепция) нейрогенные процессы.

ДИНОРФИН, А [1−17] /Dynorphin A/ (Продинорфин [209−225]).

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH.

E-2078 — аналог динорфина A[1−8], [N-methyl-Tyr (1), N-methyl-Arg[7]-D-Leu[8] динорфин A[1−8] этиламид, проникает через гемато-энцефалический барьер; поведенческая активность у обезьян (Yu J. et al./ J Pharm Exp Ther 1997; 282:633−638).

Динорфин B (Риморфин /Rimorphin/, Продинорфин [228−240]).

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr-OH.

Нейрoгипофизарный пептид, содержащий структуру лей-энкефалина и обладающий высокой опиатной активностью.

ДЕРМОРФИН (Dermorphin).

H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2.

Селективный агонист мю-опиоидных рецепторов; выделен из кожи бразильской лягушки Phyllomedusa sauvagei. Icv микроинъекции дерморфина крысам снижают порог эпилептического приступа; за этот эффект ответственны структуры вентрального гипоталамуса (Greco et al./ Neuroreport 1994;5:2169). На модели холодового стресса дерморфин (но не дельторфин) стимулирует срочное высвобождение кортикостерона и бета-эндорфина (Uberti et al. / J Endocrin Invest / 1995;18:1).

H-Tyr-D-Arg-Phe-beta-Ala-NH2.

Новый аналог дерморфина, увеличивающий способность к обучению у мышей.

ДЕЛЬТОРФИН.

(Deltorphin, Dermenkephalin, [D-Met2]-Dermorphin-Gene-Associated Peptide, D-MetDermorphin); Дерморфин-ген-ассоцииро-ванный пептид (Dermorphin GeneAssociated Peptide, DSAP).

H-Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2.

Опиоидный пептид, выделенный из кожи лягушки Phyllomedusa sauvagei; сильный и специфический агонист дельта-рецепторов в синаптосомах мозга крысы. С-концевой фрагмент His-Leu-Met-Asp-NH2 дельторфина ответственен за его «адресность» к дельта-опиоидным рецепторам. Исследованы антиноцицептивные свойства пептида, легко проходящего гематоэнцефалический барьер. Изолированные микрососуды мозга (быка) акцептируют дельторфин; эта система переноса отлична от транспорта в мозг аминокислот или энкефалина (Fiori A. et al, Proc Natl Acad Sci USA / 1997;94(17):9469).

ГЕМОРФИНЫ (Hemorphins).

Группа эндогенных опиоидных пептидов, образующихся в крови в результате энзиматической деградации гемоглобина; выявлена их лигандность по отношению к мю-опиоидным рецепторам.

Геморфин-7 (Hemorphin-7).

Tyr-Pro-Trp-Thr-Gln-Arg-Phe.

Пептид, который непосредственно или при участии бета-эндорфина может быть вовлечен в аналгезивный ответ, а также в реакцию эйфории, связанной с физическим упражнением. Стимулирует рилизинг пролактина и гормона роста у крыс (Glaemsta EL. et al./ Regul Peptides 1993;49:9−18).

ЭНДОМОРФИНЫ (Endomorphins).

Новые пептиды из группы опиоидов, обнаруженные в мозге быка. Наивысшая активность и специфичность для мю-опиатных рецепторов, обнаруженная в нервной системе млекопитающих.

Эндоморфин-1 (Endomorphin-1).

Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2.

Эндоморфин-2 (Endomorphin-2).

Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2.

Высокая селективность и аффинность к мю-рецепторам, превышающая соответственно в 4000 и 15 000 раз таковую для дельтаи каппаопиатных рецепторов. Эндоморфин-1 более активен, нежели аналог DAMGO, вызывая сильную и пролонгированную аналгезивную реакцию у мышей (Zadina JE. et al. /Nature 1997;386:499−502).

НЕЙРОПЕПТИД FF (Neuropeptide FF, NPFF, F-8-F-NH2).

H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2.

Входит в группу морфин-моделирующих опиоидоподобных пептидов, к которой также относят гастроактивный пептид мотилин, М-пептид (fos-фрагмент онкогена).Впервые получен из мозга быка; модулирует действие морфина. В высоких концентрациях присутствует в переднем гипофизе, гипоталамусе, спинном мозге. Нейропептид FF проявляет антиопиоидную активность, ингибируя морфин-индуцируемые эффекты: препятствует проявлению антиноцицептивных свойств морфина, развитию толерантности и зависимости от морфина; влияет на синдром отмены у морфин-зависимых животных. Антиопиоидное действие нейропептида FF опосредуется через единственный класс специфических рецепторов, локализованных в спинальной и супраспинальной зонах мозга, обогащенных эндогенными опиоидами. В антиопиоидный эффект нейропептида FF, повидимому, вовлечены серотонинергические рецепторы. Исследованы гипотермические эффекты аналогов пептида. Экспрессия рецепторов нейропептида FF выявляется в плаценте, тимусе, селезенке и в небольших количествах в гипофизе и тестисе.

См.: Dupouy V, Zajac JM. Neuropeptide FF receptors control morphine-induced analgesia in the parafascicular nucleus and the dorsal raphe nucleus. Eur J Pharmacol 1997;330(2−3):129−137;

Desprat C., Zajac JM. Hypothermic effects of neuropeptide FF analogues in mice. Pharmacol Biochem Behav 1997;58(2):559−563);

Kotani M. et al. Functional characterisation of a human receptor for neuro-peptide FF and related peptides. Brit J Pharmacol 2001;133(1):138−144.

НОЦИЦЕПТИН (Nociceptin, Orphanin FQ).

H-Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln-OH.

Относительно недавно открытый пептид, эндогенный агонист ORL1- рецептора. Обладает проноцицептивной активностью. Структурно сходен с динорфином А. Пептид экспрессируется в дорзальных рогах спинного мозга при периферическом воспалении, становясь причиной повышенной болевой реакции. При icv введении ноцицептин увеличивает болевые ответы, влияет на двигательную активность животных и ослабляет познавательные навыки.

Клонированы и описаны рецепторы ноцицептина, имеющие высокую гомологию с «классическими» опиоидными рецепторами; однако эндогенные опиоиды с рецепторами ноцицептина не взаимодействуют. Исследовано распределение мРНК предшественника ноцицептина в периферических тканях у спонтанно-гипертензивных крыс; обращает внимание высокий уровень пептида в кардиоваскулярной и репродуктивной системах (Wei et al. 1999).

См: Andoh T. et al. Nociceptin gene expression in rat dorsal root ganglia induced by peripheral inflammation. Neuroreport 1997;8(12):2793−2796.

Henderson G. & Mcknight AT. The orphan opioid receptor and its endoge-nous ligand nociceptin/ orphanin FQ. Review Trends Pharmac Sci 1997;18(8): 293−300.

Makman MH. et al. Presence and characterization of nociceptin (orphanin FQ) receptor binding in adult rat and human fetal hypothalamus. Brain Res 1997;762(1−2):247.

Mathis JP. et al. Carboxyl terminal peptides derived from pre-pro-orphanin FQ/nococeptin are produced in hypothalamus and possess analgesic bioactivities. Brain Res 2001;895:89−94.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

Новые данные высвечивают роль орфанина PQ/ноцицептина в регуляции разнообразного спектра центральных процессов.

• · Выявлено участие пептида в процессах обучения, осуществляемое через ORL-1 рецепторы дорзального гиппокампа у крыс (Sandin et al. 2004). Механизм реализуется при соучастии NMDA рецепторов (Mamiya et al. 2003).
• · Орфанин PQ/ноцицептин снижают потребление алкоголя у алкоголь-зависимых крыс (Ciccocioppo et al. 2004). Центральное введение орфанина PQ/ноцицептина уменьшает потребность в морфине и кокаине (Sakoori, Murphy, 2004).
• · Орфанин PQ/ ноцицептин усиливает анксиогенное поведение, связанное с повышением уровня АКТГ и кортикостерона в крови (Fernandez et al. 2004). У крыс с дефицитом предшественника ноцицептина или рецептора пептида выявлена повышенная реактивность на воспалительную алгезию при нормальной чувствительности к острой боли (Depner et al. 2003).
• · При травме мозга выявлена экспрессия орфанина PQ/ноцицептина в нейронах коры мозга крыс (Witta et al. 2003).

НОЦИСТАТИН (Nocistatin).

H-Thr-Glu-Pro-Gly-Leu-Glu-Glu-Val-Gly-Glu-Ile-Glu-Gln-Lys-Gln-Leu-Gln-OH.

Недавно обнаруженный биологически активный пептид; является продуктом процессинга предшественника ноцицептина; эндогенный лиганд орфаниновых рецепторов. Описаны противоположные эффекты ноцицептина и ноцистатина при стимуляции боли. Ноцистатин может способствовать разработке новых аналгезирующих средств, у которых отсутствуют такие свойства, как привыкание и зависимость, связанные с морфином.

ДРУГИЕ ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ Бета-КАЗОМОРФИН (beta-Casomorphin).

H-Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-OH.

Впервые получен из бычьего казеинового пептона, агонист мюопиоидных рецепторов. Стимулирует рилизинг инсулина и соматостатина. Обладает значительной иммуностимулирующей активностью. Стимулирует потребление пищи и жира крысами. Структурно схожий с бета-казоморфином пептид цитохрофин является фрагментом митохондриального цитохрома с. (Koch G et al. 1985).

НЕЙРОПЕПТИД AF (Neuropeptide AF).

Ala-Gly-Gly-Gly-Leu-Asn-Ser-Gln-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2.

Новый пептид с антиопиоидной активностью, участвующий в модуляции болевого ответа.

НЕЙРОПЕПТИД SF (Neuropeptide SF).

Ser-Gln-Ala-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2.

Новый пептид с антиопиоидной активностью, участвующий в модуляции болевого ответа (Elshourbagy NA et al. 2000).