Амфотерицин В. Сущность ионофор

Амфотерицин В — антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus (рис. 38.1). Аффинитет к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше, чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно к механизму образования пор в мембране в процессе окисления амфо-терицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов — системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании и амебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе и при амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно в виде мази 1−2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кан-дидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника. Ам-фотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники), но плохо проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном Coccidioides, возможно интратекальное введение. Выделяется из организма почками, t½ составляет 24−48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Продолжительность действия при внутривенном введении составляет 4−6 ч. Побочные эффекты при внутривенном введении:

• * цитокиновый «шторм» в первые часы после введения препарата: выделение фактора некроза опухолей (ФНО-б), интерлейки-на-1 (ИЛ-1) из клеток иммунной системы макроорганизма. ФНО-б и ИЛ-1 вызывают повышение температуры тела, озноб, гипотензию. Для уменьшения этих реакций необходимо уменьшить скорость введения препарата, а также ввести жаропонижающие средства (парацетамол, НПВС или гидрокортизон);
• * головная боль, полинейропатия, нечеткость зрения, диплопия, парезы, тремор, судороги;
• * тошнота, рвота;
• * нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия, ацидоз, цилиндр-урия). Механизм нефротоксического действия, возможно, обусловлен сужением афферентных артериол почек, что ведет к их ишемии. Для коррекции необходим прием солей калия и магния;
• * тромбоцитопения, анемия, связанная со снижением образования эритропоэтина, поэтому рекомендуется прием рекомбинантного эритропоэтина*;
• * аллергические реакции;
• * тромбофлебит в месте инъекции.

С целью уменьшения нефротоксичности были созданы липидные лекарственные формы амфотерицина В. Стратегия заключается во включении амфотерицина B в липосомы или другие липидные переносчики с целью предотвращения воздействия на проксимальные канальцы нефрона:

• * липосомальный амфотерицин В — амбизом¦;
• * липидный комплекс амфотерицина В — абелсет¦;
• * коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил¦. Высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба, при этом липосомы препятствуют действию на нормальные ткани. Препараты идентичны по эффективности друг к другу и к природному амфотерицину деоксихолату, но менее токсичны и дороже. Липосомальные формы амфотерицина В можно использовать при тяжелых формах системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью.