После провозглашения Украинской Народной Республики стал генеральным секретарём военных дел нового правительства, но вскоре был отправлен в отставку за развал работы (по другим данным, ушёл сам). Участвовал в боях против красногвардейцев. В декабре 1917 года из добровольцев, преимущественно старшин и казаков киевских военных школ, сформировал военную часть Гайдамацкий кош, став его атаманом.
После установления диктатуры гетмана Скоропадского (Украинской Державы) был в оппозиции к новому режиму. В ноябре 1918 года участвовал в восстании против Скоропадского, 14 декабря его ополченцы заняли Киев. Украинская Народная Республика была восстановлена, её главой стал Владимир Винниченко.
С 10 февраля 1919 года, после отставки Винниченко, Петлюра фактически стал единоличным правителем Украины. Весной того же года, пытаясь остановить захват Красной Армией всей территории Украины, реорганизовал армию УНР. Вел активные переговоры с представительством Антанты о возможности совместных действий против большевистской армии, с установлением на Украине французского протектората, однако успехов не достиг.
21 апреля 1920 года, после падения Западно-Украинской народной республики, Симон Петлюра от лица УНР заключил договор с Польшей о совместном походе на Киев, с целью изгнания советских войск. В обмен на поддержку УНР согласилась на установление границы между Польшей и Украиной по реке Збруч, тем самым признав вхождение Галиции и Волыни в состав Польши.
Профессор Ягеллонского университета Ян Яцек Бруский на страницах украинской газеты «День» так оценил соглашение Пилсудского-Петлюры от 1920 года:
Договориться с правительством Польши, которое в то время уже установило добрые отношения с Западом, должно было посодействовать, с точки зрения Петлюры, процессу международного признания Украины. Конечно, у украинцев в этих переговорах была более слабая позиция, чем у поляков, которые уже сконсолидировали свое государство.
