Основные типы мембранных рецепторов

Существуют три основных типа рецепторов, интегрированные во внешнюю клеточную мембрану:

• 1) рецепторы, сопряженные с G-белками;
• 2) рецепторы — ионные каналы;
• 3) рецепторы, ассоциированные с ферментативной активностью.

Рецепторы, сопряженные с G-белками (их сокращенное обозначение — GPCR, от G-protеin coupled receptors), передают сигнал от первичных мессенджеров к внутриклеточным мишеням с помощью каскада GPCR G-белок эффекторный белок. Первичными сигналами для этих рецепторов служат самые разнообразные молекулы, среди которых низкомолекулярные гормоны и нейропередатчики, или нейротрансмиттеры (например, адреналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин, гистамин), опиоиды, гормоны пептидной и белковой природы (адренокортикотропин, соматостатин, вазопрессин, ангиотензин, гонадотропин, эпидермальный фактор роста), некоторые нейропептиды. В этот же ряд попадают множество химических сигналов, воспринимаемых обонятельными и вкусовыми сенсорными клетками, и свет, рецептором для которого служит пигмент зрительных, или фоторецепторных, клеток родопсин. Следует учесть, что один и тот же первичный сигнал может инициировать передачу сигнала через несколько (иногда более 10) разных GPCR, так что если число внешних сигналов для GPCR составляет несколько десятков, то самих таких рецепторов известно более 200. При всем их разнообразии GPCR представляют собой мономерные интегральные мембранные белки, полипептидная цепь которых семь раз пересекает клеточную мембрану. Во всех случаях участок рецептора, ответственный за взаимодействие с первичным сигналом, локализован с внешней стороны мембраны, а участок, контактирующий с G-белком, — на ее цитоплазматической стороне.

Следующий за рецептором «вниз по течению» компонент каскада передачи сигнала с участием GPCR представлен G-белком. Найдено около 20 различных G-белков, среди них прежде всего нужно упомянуть Gs и Gi, которые соответственно стимулируют и ингибируют адeнилатциклазу; Gq, активирующий фосфолипазу С; G-белки сенсорных клеток: фоторецепторных — Gt (трансдуцин), обонятельных — Golf и вкусовых — Gg.

G-белки — это гeтeротримеры, которые состоят из субъединиц трех типов: б, в, г, но з естественных условиях последние две субъединицы функционируют как единый вгкомплекс. Важнейшая характеристика G-белков — присутствие на их б-субъединице центра связывания гуаниловых нуклеотидов: GDP и GTP. Если с G-белком связан GTP, то это соответствует его активированному состоянию (G-GTP) или, иначе, G-белок находится з положении «включено». Если в нуклеотидсвязывающем центре присутствует GDP, то эта форма (G-GDP) соответствует состоянию «выключено». Центральное событие при передаче сигнала от рецептора, на который подействовал первичный сигнал, к G-белку состоит в том, что активированный рецептор катализирует обмен GDP, связанного с G-белком, на присутствующий в среде GTP. Это событие, обозначаемое как GDP/GTP-обмен на G-белке, сопровождается диссоциацией тримерной молекулы G-белка на две функциональные субъединицы: бсубъединицу, содержащую GTP и вгкомплекс. Далее одна из этих функциональных субъединиц, какая именно — зависит от типа сигнальной системы, взаимодействует с эффекторным белком, представленным ферментом или катионным каналом. Как следствие их каталитическая активность или ионная проводимость соответственно меняется, что, в свою очередь, приводит к изменению цитоплазматической концентрации вторичного мессенджера (или катиона) и в конечном счете инициирует тот или иной клеточный ответ. Можно добавить, что эффекторными белками в сигнальных системах типа GPCR G-белок эффекторный белок могут быть аденилатциклаза, катализирующая синтез сАМ Р из АТР; фосфолипаза С, гидролизующая фосфатидилинозит с образованием ДАГ и IP3.; фосфодиэстераза, расщепляющая cGMP до GMP; некоторые типы калиевых и кальциевых каналов.

Весьма важно, что при передаче сигнала з каскаде рецептор => G-белок => эффекторный белок исходный внешний сигнал может многократно усиливаться, или амплифицироваться. Это происходит благодаря тому, что одна молекула рецептора за время пребывания в активированном состоянии (R*) успевает перевести в активированную форму (G*) несколько молекул G-белка. Например, в зрительном каскаде родопсин => Gt => cGMP-фосфодиэстераза на каждую молекулу R* может образоваться несколько сот или даже тысяч молекул G*, а это означает, что на первой стадии каскада R* => G* коэффициент усиления внешнего сигнала составляет 102—103. Хотя на следующей стадии каскада (G* => эффекторный белок) каждая молекула G* взаимодействует только с одной молекулой эффекторного белка, сигнал здесь также амплифицирустся, поскольку на каждую молекулу G* и соответственно активированного эффекторного белка в цитоплазме появляется (исчезает) большое число молекул вторичного сигнала. Так, в зрительном каскаде на второй его стадии одна молекула активированной cGMP-фосфодиэстсразы способна расщепить в секунду до 3 тыс. молекул cGМР, служащего в фоторецепторных клетках вторичным мессенджером.

Поскольку усиление внешнего сигнала на обеих стадиях суммируется, то в конечном счете коэффициент амплификации сигнала при его прохождении через каскад может достигать весьма высоких значений: в зрительных клетках это величина порядка 105−106.

Ясно, что прекращение действия внешнего стимула должно сопровождаться «выключением» всех компонентов сигнальной системы. На уровне рецепторов это достигается, во-первых, з результате диссоциации первичного сигнала из комплекса с GPCR, во-вторых, путем фосфорилирования рецепторов под действием специальных протеинкиназ и последующего связывания с модифицированным рецептором специального белка. G-белки обладают способностью гидролизовать связанный с ними GTP до GDP, что обеспечивает их самовыключение, то есть переход G-GTP => G-GDP. Поскольку состояние активации эффекторного белка (включен-выключен) прямо зависит от состояния G-белка, то этот переход означает также выключение эффекторного белка, а следовательно, прекращение синтеза (гидролиза) вторичного мессенджера или закрывание ионного канала. И наконец, чтобы переход клетки к исходному (до действия внешнего стимула) состоянию завершился, специальные механизмы восстанавливают исходный уровень вторичного мессенджера или катиона з ее цитоплазме. Например, сАМР, цитоплазматическая концентрация которого повышается при передаче сигнала в каскаде в-адренорецептор => Gs-белок => аденилатциклаза, гидролизуется затем сАМР-фосфодиэстсразой до нециклического (линейного) АМР, который свойствами вторичного мессенджера не обладает.

Рецепторы — ионные каналы — это интегральные мембранные белки, состоящие из нескольких субъединиц, полипептидная цепь которых несколько раз пересекает наружную клеточную мембрану. Они действуют одновременно и как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать со своей внешней стороны первичные сигналы, изменяющие их ионную (катионную или анионную — в зависимости от типа рецептора) проводимость. Рецепторы данного типа используют в качестве первичных сигналов некоторые нейротрансмиттеры, отвечающие за синаптическую передачу в электрически возбудимых клетках. Классические примеры такого рода — это катионные ацетилхолиновые никотиновые рецепторы, локализованные на мембране клеток скелетных мышц в местах их синапсов с моторными нейронами, и подобные рецепторы из электрического органа скатов.

Рецепторы, ассоциированные с ферментативной активностью, по своей четвертичной (субъединичной) структуре весьма разнообразны. За некоторыми исключениями они представляют собой либо мономеры, которые при связывании с ними первичного мессенджера димеризуются, либо олигомеры, образованные несколькими субъединицами различных типов. Практически у всех этих рецепторов полипептидная цепь их мономерных субъединиц единственный раз пересекает клеточную мембрану. Общим у них является также то, что участок для связывания первичного сигнала локализован на рецепторе со стороны, обращенной во внеклеточное пространство. По механизму взаимодействия с цитоплазматическими мишенями рецепторы данного типа разделяются на две группы. Первая группа включает рецепторы-ферменты, с цитоплазматической стороны которых находится каталитический участок, активируемый при действии на рецептор внешнего сигнала. Назовем основные виды рецепторов-ферментов. Во-первых, нужно упомянуть обширное семейство рецепторных протеинтирозинкиназ, способных аутофосфорилироваться, то есть фосфорилировать самих себя, по тирозиновым остаткам и фосфорилировать тирозиновые остатки белков-мишеней, расположенных «вниз по течению». Во-вторых, это рецепторы, обладающие протеинтирозинфосфатазной активностью, которые дефосфорилируют фосфотирозиновые остатки белков-мишеней. Следует указать, что рецепторные протеинтирозинкиназы и протеинтирозинфосфатазы вовлекаются в регуляцию таких важнейших событий, как клеточное деление, дифференцировка, развитие иммунного ответа. В-третьих, существуют рецепторные гуанилатциклазы, которые катализируют синтез вторичного мессенджера, cGMP, из GTP Рецепторы данного типа участвуют в регуляции водно-солевого обмена и тонуса сосудов.

Вторая группа рассматриваемых рецепторов собственной ферментативной активностью не обладает. Однако в присутствии внешнего сигнала они приобретают способность связывать цитоплазматические (не рецепторные) протеинтирозинкиназы, которые в свободном состоянии неактивны, но в комплексе с рецептором активируются и фосфорилируют его. Включение фосфатных остатков з такой рецептор-" якорь" создаст условия для связывания с ним других белков-мишеней, которые также фосфорилируются и тем самым передают сигнал «вниз по течению». В эту группу входят рецепторы, участвующие в развитии иммунного ответа, а именно: рецепторы антигенов и рецепторы цитокинов, или интерлейкинов.