Роль вирусов в канцерогенезе

В 1945 г. профессор Л. А. Зильбер предложил вирусно-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки. В дальнейшем Хюбнер и Тодаро показали, что онкогенные вирусы С-типа определяются в здоровых тканях животных различных видов и передаются по вертикали, т. e. через зиготу. Однако опухоли при этом не возникают, по-видимому, вследствие того, что в процессе эволюции организм выработал гены, репрессирующие вирусный геном.

Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение «обратная передача генетической информации». М. С. Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и в обратном направлении. Был найден особый фермент, который по РНК, как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК-полимеразой. В РНКсодержащих опухолеродных вирусах была обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток — ДНК-копии этих вирусов. Таким образом, возникла идея профилактики и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавления обратной транскриптазы.

Установлено, что в геноме опухолеродных вирусов имеется онкоген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухолевые. Эти онкогены вирусы захватили в геноме ранее инфицированных ими клеток, в которых эти нормальные гены участвуют в регуляции клеточного деления. Вирусы, захватывая в свой геном нормальные клеточные гены-регуляторы деления, нарушают регуляторные участки нормальных генов, так что вирусные онкогены не подчиняются в клетке нормальным регуляторным взаимоотношениям.

Чтобы отличать вирусные онкогены и клеточные протоонкогены, а также белки, синтезируемые на этих генах, используется следующая система обозначений: V-вирусный онкоген, С — клеточный протоонкоген; если продукт онкогена — простой белок, его обозначают р, если он находится в фосфорилированием состоянии — рр, далее обозначают молекулярную массу сокращенно в килодальтонах и в показателе степени пишут именное название онкогена, включающее три буквы, например: V-pp60SRC — белок — продукт онкогена из вируса саркомы Рауса в фосфорилированной форме с молекулярной массой 60 кД. Если продукт онкогена представляет собой сложный белок, состоящий из двух и более полипептидов, его обозначают как Р, остальные обозначения те же.

Нормальная индукция клеточного деления включает в себя следующие механизмы и вещества: внеклеточный фактор роста соединяется на мембране клетки со специфическим для него рецептором, от рецептора сигнал передается молекулой проводника, идущей через мембрану, внутрь клетки, где активирует внутриклеточную часть рецептора. От последней сигнал поступает в ядро клетки, где активирующиеся специализированные молекулы включают работу одних генов и ингибируют другие гены.

Оказалось, что в качестве онкогенов вирусы используют все описанные выше виды молекул, осуществляющие в норме включение клеточного деления:

• 1. Факторы роста. Онкоген sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального тромбоцитарного фактора роста человека (ТФР), который стимулирует размножение фибробластов. Обнаружено, что sis является геном, кодирующим в-цепочку ТФР. В отличие от нормального ТФР, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии и в соединении с рецептором клетки для активации не нуждается.
• 2. Рецепторы клеточных мембран. Аналогами рецепторов клеточных мембран являются продукты вирусных онкогенов SRC вируса саркомы Рауса, erb В-вирусов AEV, вызывающих у птиц саркомы и рак. Оказалось, что erb В является аналогом клеточного рецептора для эпидермального фактора роста (ЭФР), его внутриклеточной частью, по своему действию — протеиновой тирозиновой киназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко меняется). В отличие от нормального рецептора продукт вирусного онкогена вырабатывается в активном состоянии и имитирует для клетки воздействие ЭФР.
• 3. Передатчики сигналов. Примерами вирусных онкогенов, кодирующих аналоги передатчиков сигналов в клетках, являются ras и РКС.
• 4. Цитоплазматические и ядерные белки. В ядре обнаружены продукты онкогенов V-myc, V-myb вирусов, вызывающих у птиц миелоидный лейкоз, v-fos вируса остеосарком у мышей; широко распространен онкогенный индуктор Р 53. Продукты многих онкогенов ДНК-содержащих вирусов обнаруживаются в ядрах трансформируемых клеток: продукт ELA — регулятор транскрипции в ядре и цитоплазме, большой белок Т-вируса SV-40 в ядре инициирует синтез ДНК, влияет на транскрипцию, стабилизирует Р 53.

По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на следующие группы:

• 1) тирозиновые протеинкиназы: yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL;
• 2) серинтреониновые протеинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf;
• 3) семейство ras онкогенов, происходящих от факторов роста дрожжей, являются активаторами аденилатциклазы и гуанилатциклазы;
• 4) индукция деления через ядерные белки: myc, myb, ios;
• 5) аналоги факторов роста: sis (аналог. ТФР).

Стало известно, что myc может выполнять роль промотора, т. е. гена, активирующего работу рядом расположенного гена. Оказалось, если онкоген myc включается в геном вируса рака молочной железы, у лактирующих мышей, получивших такой вирус, интенсивно образуются опухоли молочной железы, но если онкоген myc присоединяют к генам, контролирующим производство иммуноглобулинов, то у мышей развивается лимфолейкоз. Наряду с онкогенами — активаторами клеточного размножения обнаружен ген, который в клетке выполняет роль репрессора и останавливает клеточное деление. Этот ген-репрессор имеется в клетках сетчатки глаза, а его наследственный дефект приводит у ребенка к обязательному развитию ретинобластомы в глазу. Этот ген Rb находится у человека в 13-й хромосоме, в фрагменте Н 38 полосы 13gl4.1 и сцеплен с геном эстеразы Д. Но и механизмы индукции опухолей в сетчатке наряду с вышеприведенными механизмами наследственного развития опухолей оказались связанными с геном-репрессором Rb. При индукции ретинобластомы канцерогенными факторами в исходно здоровых клетках сетчатки, имеющих ген Rb, развитие опухоли происходит при прекращении функции гена Rb и связывании его продуктов.

Каким образом формируются онкогены и опухолеродность вирусов?

1. Изменения структуры протоонкогенов, приводящие к их нерегулируемости, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, при котором совершается отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов. Как раз самым частым отличием вирусных онкогенов от протоонкогенов оказалось то, что проонкогены в геноме клетки представлены двумя генами — интроном и экзоном, а в вирусных геномах обнаруживаются только экзоны протоонкогенов, т. e. происходит потеря существенной регуляторной части клеточных генов.

Обнаружено также, что вирусная обратная транскриптаза допускает ошибки при считывании генома. Наблюдали, что точковая мутация в онкогене вируса, вызывавшего доброкачественные опухоли, превратила вирус в индуктор злокачественных опухолей. Установлено, что точковые мутации в онкогенах вирусов существенно влияют на различные стороны онкогенеза.

2. Особым механизмом повышения онкогенности является супер-инфекция вирусом клеток, зараженных ранее слабым штаммом онкогенного вируса. Между вирусами может происходить обмен генетической информации, и дефектный вирус может получить недостающий геи или стимулятор своей активности. Суперинфекция может привести к размножению слабого онкогенного вируса или активизации функций его генов.

Полагают, что инициация — процесс многостадийный, но первым звеном является иммортализация — обессмертивание, т. e. приобретение способности беспредельно размножаться.

Между началом действия трансформирующего агента и появлением клинически выраженной опухоли имеет место латентный период, который у человека может длиться годами. Причиной возникновения латентного периода является необходимость выключения репрессора, подавляющего активность вирусного генома (в случае вирусного канцерогенеза); преобладание в начале роста опухоли медленно растущих типов опухолевых клеток, необходимость промоции скрытых трансформированных клеток.