Лекарственные поражения печени

Лекарственные поражения печени (ЛПП) представляют собой повреждение, вызванное приемом лекарственного препарата или иной субстанции неинфекционного происхождения, резвившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала Роль печени в метаболизме химических веществ, поступающих в организм человека, исключительно велика. Гепатотоксическое действие препаратов может проявляться по-разному: от развития субклинических форм, которые в ряде случаев разрешаются самостоятельно и даже на фоне приема гепатотоксичного препарата, до фульминантных гепатитов.

Лекарственно индуцированное поражение печени одна из важнейших, но не достаточно диагносцируемых нозологических единиц в любой части мира. В развитых странах, где вирусные гепатиты не так распространены, как например в Индии, лекарственно индуцированное поражение печени причина более чем 50% фульминантных гепатитов (1) и более 75% идиосинкразических реакций, которые заканчиваются смертью пациента или требуют пересадки печени (1).

Частота лекарственных поражений печени составляет 1 случай на 10 000−100 000 населения. Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов (3). По данным отделения гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко ПМГМУ им. И. М. Сеченова за 2008;2009 гг., пациенты с лекарственными поражениями печени составили 1,2% в год (4). Прием парацетамола — основная причина развития острой печеночной недостаточности в США и Великобритании (2). Среди других лекарственных средств наиболее часто вызывающих острую печеночную недостаточность выделяют: туберкулостатики, несульфаниламидные антибиотики, сульфаниламидные препараты, антиэпилептические препараты, НПВС, антимикотики, статины, противовирусные и др.

Гепатотоксичность — это повреждение печени, вызванное лекарствами и другими химическими агентами. Побочное действие лекарств — это вредный, непреднамеренный эффект, развивающийся при приеме адекватных доз препаратов с целью профилактики и лечения.

Особенности проявления гепатотоксического действия лекарственных препаратов во многом зависят от наличия следующих сопутствующих факторов:

• · Возраст — лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детей младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. С возрастом увеличивается не только частота встречаемости, но и тяжесть поражения печени;
• · Пол — женщины в большей степени предрасположены к развитию лекарственного гепатита. Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холестатических реакциях;
• · Доза и длительность приема лекарственных средств;
• · Лекарственные взаимодействия — поражение печени с большей вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих не один, а несколько фармакологических препаратов;
• · Индукция ферментов;
• · Генетические факторы — имеются данные о стойкой связи некоторых форм лекарственного поражения печени с определенными классами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), например при холестатических реакциях на амоксициллин с клавулановой кислотой, тиопронин и другие;
• · Наличие исходной патологии печени — наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития и лекарственного поражения печени. Зачастую присоединение лекарственного поражения остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния.
• · Наличие системного заболевания;
• · Функция почек
• · Беременность
• · Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинамидом.
• · Трофологический статус — у пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Как известно, печени принадлежит ведущая роль в процессах биотрансформации лекарств, она является первым органом, реагирующим действие побочных эффектов на препарат.

Молекулярные механизмы лекарственных поражений печени.

• — перекисное окисление липидов;
• — денатурация белков;
• — истощение запасов АТФ;
• — нарушение функции митохондрий;
• — образование свободных радикалов;
• — образование гаптенов;
• — связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами;
• — блокада транспортной РНК;
• — связывание с мембранными рецепторами;
• — нарушение гомеостаза кальция;
• — разрушение цитоскелета.

Захват большинства лекарственных препаратов и их метаболитов в печени осуществляется неспецифическим путем: посредством их диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная их диффузия затруднена ввиду связывания со специфическими внутриклеточными белками, осуществляющими перенос лекарственных препаратов в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма.

Выведение печенью принятых внутрь препаратов определяется активностью разрушающих их ферментов, печеночным клиренсом, печеночным кровотоком и степенью связывания с белками плазмы.

Большое значение в механизмах лекарственных поражений печени придается процессам биотрансформации, подразделяющимся на несколько этапов. Метаболизм лекарств, в печени осуществляется в три фазы.

В первой фазе в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов происходит образование полярных групп, вследствие окислительных реакций. Образующиеся при этом метаболиты, гепатотоксические являются более активными, нежели сами лекарственные средства. В патогенезе лекарственных поражений печени существенная роль длительных процессах принадлежит цитохрому Р-450. Семейство цитохрома М50 представляет группу изоферментов, осуществляющих реакцию гидроксилирования, деалкирования и дегидрогенирования. Сертифицировано более 50 изоферментов системы Р-450. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к семейству Р-450 1, Р-450 2, Р-450 3. Молекула цитохрома Р-450 содержит уникальный участок для субстрата. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько препаратов.

Важнейшим свойством ферментов микросомального окисления является широкая субстратная специфичность, что позволяет проводить детоксикацию самых разнообразных веществ. Активность процесса регулируется по механизму индукции. В настоящее время описано около 150 генов цитохрома P450, которые кодируют различные изоформы фермента. Каждая из изоформ имеет множество субстратов. Этими субстратами могут быть как эндогенные липофильные вещества, модификация которых происходит в физиологически нормальных условиях, так и гидрофобные ксенобиотики. Определенные, изоформы цитохрома участвуют в метаболизме низкомолекулярных соединений, таких как этанол и ацетон. Активность микросомальной системы осуществляется на уровне транскрипции или посттранскрипциониых изменений. Индукция синтеза CYP позволяет увеличить количество ферментов в ответ на поступление или образование в организме веществ, выведение которых невозможно без участия системы микросомального окисления.

Следует отметить, что на сегодняшний день открыто 14 семейств CYP. Явление генетического полиморфизма описано для цитохромов СYР2С9, СYР2СI9 и СрР2D6, что позволяет предположить их роль в развитии гепатотоксичности (12,13). Этнические различия в структуре и функционировании определенных изоформ СУР могут предопределять ответ организма на введение тех или иных лекарственных препаратов различным лицам. Таким образом, этническая принадлежность пациента может быть фактором риска лекарственного поражения печени.

Наиболее распространенной изоформой цитохрома СYР2С является СУР2С9, представляющая 18% всех CYP. Данный фермент участвует в метаболизме большого числа лекарственных препаратов, включая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), варфарин, фенитоин и лозартан. Известно, что некоторые субстраты изоформы СYР2С9 приводят к развитию гепатотоксичности у генетически предрасположенных пациентов.

Вторая фаза метаболизма характеризуется связыванием (конъюгацией) продуктов печеночной биотрансформации лекарственных средств или их метаболитов с глутатионом, сульфатом глюкуронидазы с формированием нетоксических гидрофильных полярных соединений, выводящихся из печени в кровь или желчь.

В третьей фазе происходит активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой. Классический пример образования токсического продукта метаболизма в первой фазе биотрансформации — синтез N-ацетил-парабензохинонимина из парацетамола при участии цитохрома Р450 2Е1. В основе механизма токсического воздействия данного метаболита лежит истощение запасов внутриклеточного глутатиона и нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях. Учитывая повышенную активность цитохрома Р450 2Е1 у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, применение парацетамола даже в терапевтических дозах может повлечь за собой лекарственное поражение печени за счет ускоренного метаболизма препарата.

Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, увеличивается при злоупотреблении алкоголем, наличии хронических заболеваний печени. Кроме того, степень ферментной активности зависит от генетических факторов, предшествующей лекарственной терапии, а также характера взаимодействия одновременно применяемых препаратов.

В зависимости от характера структуры и состава лекарственных веществ, а также других предрасполагающих факторов могут наблюдаться избыточное образование свободных радикалов, активизация перекисного окисления липидов, денатурация белков, истощение запасов АТФ, нарушение функции митохондрий, образование гаптенов, связывание с ядерными и цитоплазматическими молекулами, мембранными рецепторами, блокада транспортной РНК, разрушение клеточного цитоскелета и др.

Выделяют истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, и гепатотоксины с факультативными реакциями, обусловленные идиосинкразией.

Облигатным гепатотоксическим действием обладают парацетамол, тетрациклин, рифампицин, анаболические и контрацептические стероиды, литохолевая кислота, антиметаболиты, препараты для холецистографии и др. Лекарственные реакции при этом определяются дозой и временем их приема, воспроизводятся в эксперименте и развиваются у значительного числа лиц Гепатотоксины опосредованного действия можно разделить на цитотоксические и холестатические.

Препараты с факультативным действием проявляют повреждающее действие на печень лишь у некоторых лиц вследствие развития идиосинкротических реакций. Лекарственные реакции при их приеме не зависят от дозы, развиваются лишь у немногих лиц, особенно к ним чувствительных, и делятся на две подгруппы. Первая подгруппа включают вещества, поражающие печень за счет аллергических реакций типу гиперчувствительности, что проявляется развитием гранулезного воспаления в печени, других аллергических реакций, сопровождающихся лихорадкой, сыпью, эозинофилией.

Поражение печени за счет токсических метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации. Важная роль при этом отводит снижению глютатионовых фрагментов гепатоцитов, конъюгируют токсические метаболиты. Не исключено также, что реактивные метаболиты могут выступать в роли гаптенов, связывающихся с белковым макромолекулярными клетками и образующих антигены.

Факультативные поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, чаще возникают при приеме самых разнообразных препаратов. При этом характер изменений в печени определяется особенностями метаболических и иммунных реакций. В большинстве случаев каждому лекарственному веществу присущ определенный тип повреждения, однако ряд медикаментов может вызывать различные морфологические изменения в зависимости от индивидуальной чувствительности больного.

Раннее установление этиологического фактора лекарственного поражения печени является актуальным ввиду высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата.

У детей реакции на лекарства развиваются крайне редко. В то же время у пожилых людей наблюдается снижение скорости выделения лекарств, подвергающихся биотрансформации. Лекарственные реакции чаще развиваются у женщин, особенно во время беременности Кроме того, избыточное питание способствует прогрессированию процесса. Поражение печени обычно проявляется через 5−9 дней после начала приема препарата. Повышению выработки токсических метаболитов способствует увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р-450. В случае активной конкуренции двух активных препаратов за один участок связывания на ферменте замедляется его метаболизм с меньшей аффинностью и увеличивается срок его действия. Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызывать их иммунное повреждение.

Классификация лекарственных поражений печени и клинико-морфологические особенности. Существует несколько классификаций ЛПП. В повседневной клинической практике наиболее удобна классификация, предложенная в 1993 г. CIOMS (Councils for International Organizations of Medical Sciences), в основе которой заложен принцип оценки активности биохимических показателей сыворотки крови: аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и билирубина.

Выделяют три типа лекарственных поражений печени: гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное. Гепатоцеллюлярное характеризуется повышением активности АлАТ более чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы (N) или соотношением АлАТ/ЩФ>5. Данную форму отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. При сочетании гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией характерны тяжелое повреждение печени и высокая смертность (0,7−1,3 на 100 тыс. пациентов). Для холестатического лекарственного поражения печени типично повышение активности ЩФ более 2N или соотношение АлАТ/ЩФ2N и соотношение 2<�АлАТ/ЩФ<5. У пациентов с холестатическим или смешанным типами ЛПП чаще встречается хроническое течение заболевания, с гепатоцеллюлярным вариантом — острое течение.

В основе классификации, предложенной в 2007 г. Dominique Pessayre and Dominique Larrey, лежит характер гистологических изменений в печени, так как ее авторы рассматривают пункционную биопсию в качестве «золотого» стандарта диагностики, позволяющего наиболее точно определить степень выраженности и особенности морфологических изменений в печени при ЛПП.

Согласно данной классификации, наиболее часто встречающаяся форма ЛПП — острый гепатит. Гистологически в печени определяется воспалительный инфильтрат из мононуклеарных клеток, который может содержать также нейтрофилы, эозинофилы и нередко гранулемы. Воспаление обнаруживают в портальных трактах, часто в дольках. Сочетание воспалительной инфильтрации с некрозом гепатоцитов свидетельствует о цитолитическом гепатите, с холестазом — о холестатическом гепатите, с некрозом и холестазом — о смешанном варианте. При некоторых формах холестатического гепатита возможно повреждение мелких желчных протоков (холангиолит) и междольковых желчных протоков (холангит). Важно помнить, что один и тот же препарат обладает способностью вызывать разные клинические варианты лекарственного поражения печени.

При следующей форме лекарственного поражения — изолированном холестазе — в печени гистологически обнаруживают только признаки внутрипеченочного холестаза в отсутствие некроза и воспалительной инфильтрации. Данная форма чаще встречается у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Клиническое течение сопровождается кожным зудом и/или желтухой и может напоминать проявления первичного билиарного цирроза печени.

Третья форма — накопление липидов в гепатоцитах (триглицеридов при стеатозе или триглицеридов и фосфолипидов при стеатозе и фосфолипидозе). В зависимости от размера и количества жировых капель различают:

• — макровезикулярный стеатоз, при котором в гепатоцитах единичные крупные липидные вакуоли оттесняют ядро клетки к периферии;
• — микровезикулярный стеатоз, характеризующийся накоплением в гепатоцитах множественных мелких липидных вакуолей, напоминающих пену;
• — при фосфолипидозе отмечается накопление фосфолипидов внутри лизосом, что приводит к увеличению размеров последних;
• — при стеатогепатите, представляющем собой сочетание стеатоза, некроза и воспалительной инфильтрации, возможно обнаружение телец Мэллори и фиброза;
• — липидоз звездчатых клеток печени встречается у пациентов, в течение длительного времени принимающих высокие дозы витамина А; морфологически он выражается в виде гиперплазии звездчатых клеток печени в сочетании с перисинусоидальным фиброзом.

Хронические ЛПП объединяют хронический гепатит, цирроз печени, синдром исчезающих желчных протоков и склерозирующий холангит. Термин «хронический лекарственный гепатит» указывает на формирование фиброза печени и не подразумевает длительность патологического процесса (как, например, 6 мес. и более при хроническом вирусном гепатите). Морфологически данная форма характеризуется сочетанием перипортального некроза, портального воспаления и фиброза портальных трактов. При циррозе выявляют признаки нарушения архитектоники печени, тяжелый фиброз и узлы регенерации гепатоцитов. Синдром исчезающих желчных протоков развивается в результате исчезновения внутридольковых желчных протоков, что приводит к их разреженности, возможно также обнаружение полиморфной воспалительной инфильтрации и пролиферации желчных протоков.

При длительном течении заболевания существует вероятность вторичного билиарного цирроза печени. Для склерозирующего холангита свойственно формирование стриктур во внутрии внепеченочных желчных протоках. Другая большая группа ЛПП объединяет следующие сосудистые поражения: тромбоз воротной вены, пелиоз (образование полостей в печени, заполненных кровью), веноокклюзионную болезнь, патологию печеночной артерии, синдром Бадда-Киари и узловую гиперплазию печени. Последняя представляет собой узлы гиперплазии гепатоцитов без фиброза и отнесена к категории сосудистых поражений, так как по современным представлениям в основе ее формирования лежит неоднородность васкуляризации различных зон печени. Основными причинами сосудистых катастроф выступают оральные контрацептивы, анаболические-андрогенные стероиды и глюкокортикоиды, цитостатики и противоопухолевые препараты. Последнюю группу составляют опухолевые лекарственные поражения печени. Причинами их наиболее часто выступают половые гормоны — оральные контрацептивы и анаболические-андрогенные стероиды.

Гепатоцеллюлярная аденома — доброкачественная опухоль — состоит из почти неизмененных слоев гепатоцитов, не содержит портальных трактов, центральных вен и желчных протоков, не имеет центрально расположенного рубца. Фокальная узловая гиперплазия — доброкачественная опухоль, состоящая из неизмененных гепатоцитов и клеток Купфера — имеет центрально расположенный звездчатый рубец, содержащий артерию. Гепатоцеллюлярная карцинома и ангиосаркома — злокачественные новообразования печени, произрастающие из гепатоцитов и клеток эндотелия синусоидов соответственно.

Диагностика лекарственных поражений печени. Основой диагностического алгоритма является сбор анамнеза, тщательное выяснение принимаемых препаратов и их дозы.

При физикальном исследовании может выявляться желтуха. Интенсивная желтуха — показание для госпитализации. Также может быть выявлено увеличение печени, повышение температуры тела.