Лекарственные средства, возбуждающие центральную нервную систему. 
Антидепрессанты. 
Аналептики

Лекарственные средства, возбуждающие центральную нервную систему. Антидепрессанты. Аналептики.

Антидепрессанты

Антидепрессанты (тимолептики, тимоаналептики) — психотропные средства, способные ослаблять или устранять симптомы депрессии (исправлять патологические изменения настроения, возвращать интерес к жизни, активность и оптимизм, эмоциональную подавленность, угнетенность, тоску и другие подобные нарушения у нервно-психических и соматических больных.

Депрессия (от лат. — подавленность, угнетение) — состояние, основным признаком которого является подавленное, угнетенное, тоскливое настроение, сочетающееся с нарушением двигательной активности и мышления. Депрессия — одно из наиболее распространенных патологических расстройств, наблюдающихся при многих психических заболеваниях (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз). При депрессии возможна склонность к самоубийству (суициду).

По механизму действия выделяют следующие группы антидепрессантов:

• * антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):
  • а) необратимого действия: ниаламид;
  • б) обратимого действия: пирлиндол, моклобемид;
• * антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата:
  • а) неизбирательные: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин;
  • б) избирательные: флуоксетин, сертралин, мапротилин.

При депрессиях с преобладанием двигательной и психической заторможенности без выраженного чувства тоски показаны препараты, оказывающие стимулирующее действие (ИМАО), при депрессиях с преобладанием чувства тоски, тревоги и раздражительности — антидепрессанты, дающие седативный эффект (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата).

Антидепрессанты применяют в психиатрической практике для лечения маниакально-депрессивных состояний, старческих деменций (слабоумие), хронического алкоголизма и др.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО).

Эти препараты снижают активность фермента МАО, который разрушает биогенные амины (норадреналин, адреналин, серотонин, дофамин). При этом происходит накопление биогенных аминов, преимущественно норадреналина и серотонина, обладающих способностью устранять депрессию.

Препараты, обратимо ингибирующие МАО, действуют более кратковременно, чем необратимые МАО. Необратимые ИМАО неизбирательно ингибируют оба типа фермента: МАО-А, Действующий преимущественно на норадреналин и серотонин, и МАО-В, оказывающий влияние на дофамин. Антидепрессивный эффект развивается медленно, в течение 10 дней, и сохраняется после отмены препаратов в течение 2 нед, пока е синтезируются новые порции фермента и не восстановится ферментативная активность.

Ниаламид применяют в основном при «атипичных» депрессиях. Антидепрессивное действие ниаламида сочетается с псистимулирующим эффектом, который наблюдается как у больных, так и у здоровых людей. При лечении ниаламида возникают нарушения функции печени, почек и сердечно-соскдистой системы, поэтому применение его ограничено.

Так называемый тираминовый («сырный») синдром характерен только для ниаламида. Он выражается в развитии гипертензивных кризов при приеме антидепрессантов одновременно с продуктами, содержащими в качестве консерванта тирамин (сыр, брынза, копчености, пиво, бананы и др.). ИМАО предотвращают инактивацию тирамина, который на фоне действия этих препаратов вызывает освобождение из тканевых депо больших количеств норадреналина и адреналина, это сопровождается сильной головной болью, гипертермией, повышением АД и тахикардией, возникновением чувства страха.

В отличие от ниаламида моклобемид и пирлиндол оказывают обратимое ингибирующее действие преимущественно на МАО-А, дают тимолептический эффект в сочетании с регулирующим влиянием на ЦНС. У больных улучшается настроение, повышается психомоторная активность, снимается заторможенность, концентрируется внимание и улучшаются познавательные функции.

Из побочных эффектов ингибиторов МАО-А обратимого действия наиболее часто отмечаются расстройства сна, рефлекторная возбудимость, раздражительность, головокружение, сухость во рту и тремор рук.

Антидепрессанты — неизбирательные ингибиторы нейронального захвата по химической структуре в основном являются трициклическими соединениями, поэтому другое название препаратов этой группы — «трициклические антидепрессанты». К этой группе относятся амитриптилин (триптизол), имипрамин (имизин, мелипрамин), кломипрамин (анафранил).

В результате ингибирования обратного захвата нейромедиаторов увеличивается концентрация норадреналина и серотонина в синапсах и ЦНС, изменяется чувствительность и реактивность постсинаптических рецепторов к ним. Амитриптилин и кломипрамин оказывают более сильное ингибирующее действие на серотонин по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами. Имипрамин и мапротилин одинаково ингибируют оба нейромедиатора. Антидепрессивный эффект препаратов этой группы сочетается с седативным эффектом, который проявляется наиболее сильно у амитриптилина и мап-ротилина. Антидепрессивный эффект развивается в течение 2—4 нед. У амитриптилина и имипрамина Т Ѕ составляет около 24 ч, тогда как у мапротилина он в 2 раза больше. Препараты данной группы дают выраженный периферический и центральный антихолинергический эффект, который в большей степени проявляется у кломипрамина, в меньшей — у имипрамина. Наиболее часто этот эффект является побочным и выражается в нарушении аккомодации, учащенном неритмичном сокрашении сердца, треморе мышц (кистей, рук, головы), спастических сокращениях ЖКТ, возникновении запоров. Центральное проявление этого эффекта связано с паркинсоническим синдромом (затруднения при разговоре или глотании, поздняя дискинезия, шаркающая замедленная походка, маскообразное лицо и др.).

В настоящее время в клинической практике применяют антидепрессанты, избирательно ингибирующие обратный захват серотонина.

Это флуоксетин, сертралин, мапротилин. Антидепрессивное действие проявляется в селективном повышении серотонинергической передачи без изменений функциональной активности других медиаторов мозга. Т составляет около 2 сут. При длительном применении этих препаратов снижаются чувствительность и функциональная активность серотониновых 5-НТ1 -рецепторов. Препараты оказывают слабое влияние на холинергические рецепторы, не ингибируют МАО. Их применяют для лечения тяжелых депрессивных расстройств.

ПД:

часто проявляются:

нарушение сна повышение температуры тела потливость боли в суставах, мышцах тремор снижение аппетита уменьшение массы тела.

менее часто:

возникают тревога двигательное беспокойство нарушение зрения еще реже:

аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница затруднение дыхания.

Первый антидепрессант появился в конце 50-х гг. ХХ столетия — это был ипрониазид (сейчас в нашей стране не применяется) — соединение, полученное на основе известного к тому времени противотуберкулезного препарата изониазида. Приблизительно в те же годы появился антидепрессант имипрамин, в основе действия которого лежит нарушение обратного захвата пресинаптическим окончанием моноаминооксидаз. Эти препараты стали родоначальниками антидепрессантов.

Колебания настроения бывают в жизни каждого человека, но с исчезновением причины или вследствие самоконтроля они сглаживаются. Если же внешние причины слишком значительны и действуют длительно, подавленность настроения становится прочной и переходит в депрессию. Это большая группа так называемых «экзогенных» или реактивных депрессий (составляют около 60% всех депрессий), в основе их могут лежать тяжелые психические травмы (потеря близкого человека, неприодолимые трудности и т. д.), тяжелые, часто неизлечимые, соматические заболевания, глубокое умственное и психическое утомление, злоупотребление психотропными средствами (нейролептики, транквилизаторы, снотворные), алкоголем и др. Другую группу составляют «эндогенные» депрессии": депрессивные компоненты психических болезней (шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и др.), депрессии старческие, атеросклероические, постинфекционные и др.

Многочисленные препараты, обладающие антидепрессивным действием, отличаются друг от друга химическим строением, МД и вызываемыми побочными реакциями. Общим в МД антидепрессантов является повышение (различными путями) активности центральных серотонин-, дофамини адренергических процессов, интенсивность которых снижена при депрессиях. Ингибиторы МАО, необратимо или обратимо угнетая ее активность, способствуют накоплению в структурах ЦНС биологически активных аминов. Необратимые ингибиторы МАО (ниаламид) блокируют активность фермента не только в мозге, но и в сердце, печени, кишечнике и других тканях и поэтому вызывают массу побочных эффектов. Обратимые ингибиторы МАО — пирлиндол и другие более избирательно и кратковременно связывают МАО. Г. о., типа А, которая дезаминирует в основном катехоламины (в том числе дофамин), серотонин и тирамин. Поэтому они вызывают меньше побочных явлений.

При применении ингибиторов МАО необходимо учитывать возможное усиление ими активности непрямых адреномиметиков (в том числе тирамина), способствующих выбросу эндогенных катехоламинов с возникновением гипертонического криза и других неблагоприятных явлений (тираминовый синдром). Во избежание развития тираминового синдрома в процессе лечения ингибиторами МАО необходимо исключить из рациона питания пищевые продукты, содержащие моноамины (тирамин, фенилэтиламин, др.): творог, сыр, сливки, кофе, пиво, вино, копчености и др. Препараты этих групп противопоказаны больным с нарушениями функции печени, почек, при психическом возбуждении, острой алкогольной абстиненции.

Ингибиторы нейронального захвата неизбирательного типа (имипрамин, аминтриптилин и др.) тормозят обновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (НА. дофамина, серотонина), что приводит к их накоплению в синаптической щели и усилению нейромедиаторных процессов. Селективные ингибиторы нейронального захвата (тразодон, флуоксетин, флувоксамин) более избирательно блокируют обратный захват преимущественно серотонина и вызывают гораздо меньше побочных явлений. Препараты этих групп противопоказаны при заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, глаукоме, беременности, атеросклерозе, диабете.

Антидепрессанты применяются при депрессиях, субдепрессиях как эндогенного происхождения, так и другого генеза. Выраженный лечебный эффект при приеме подавляющего числа антидепрессантов наступает через 1−2 недели от начала приема. В каждом конкретном случае (учитывая состояние, происхождение патологии, а также значительный арсенал препаратов с мозаичной фармакодинамикой и побочными эффектами) только высококвалифицированный специалисть психоневрологического профиля способен правильно назначить адекватную терапию.

Классификация антидепрессантов (по механизму действия):

Ингибиторы МАО:

• А) необратимого действия: — ниаламид (нуредал)
• Б) обратимого действия: — пилиндол (пиразидол), — тетриндол, — инказан, — бефол — аурорикс; - капс «Деприм» «Туринойрин» «Негрустин» — на основе экстракта травы зверобоя
• 2. Антидепрессанты — ингибиторы нейронального зехвата:
  • А) неселективного типа д-ия: — имипрамин (имзин, мелипрамин) — петилил — анафранил — герфонал — тианептин (коаксил) — амитриптилин (амизол, триптизол) — «амиксид» (амитриптилин+ хлордиазепоксид) — синекван, — азафен — людиомил, — леривон
  • Б) селективного д-ия: — флуоксетин (прозак, продеп, портал, флудак) — феварин, — золофт, — паксил — ципромил (!) — ремерон
• 3. Антидепрессанты различных групп: — аденометионин (гептрал) — сиднофен — цефедрин

Клиническая классификация антидепрессантов:

Антидепрессанты с седативным действием: тимолептики — амитриптилин — амиксид — нортриптилин — азафен — тразодон — флуоксетин Антидепрессанты с психоэнергезирующим компонентом (тиморетики) — ниаламид — бефол — имипрамин — тианептин — цефедрин.

3. Антидепрессанты с регулирующим влиянием на ЦНС (седативным при тревожных состояниях, активирующих — при заторможенных) — пирлиндол, — тримипрамин, -сертралгин — пароксетин.

Аналептики Аналептическими средствами, или аналептиками (от греч. — восстановление, улучшение), называют лекарственные средства, возбуждающие преимущественно жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвигательный. Эти препараты эффективны при лечении отравлений барбитуратами, морфином, угрозе остановки дыхания во время наркоза, асфиксии (отсутствие дыхания) новорожденных и других угрожающих жизни состояниях.

Аналептические средства стимулируют сосудодвигательный Центр, что сопровождается сужением многих групп кровеносных сосудов и усилением сократимости миокарда, в результате чего повышается АД.

Еще в 50−60 г. г. ХХ столетия они широко использовались в неотложной практике; сегодня же занимают скромное место. К осторожному введению аналептиков прибегают г. о. на доклинических этапах оказания скорой помощи и в условиях, когда применить более надежный и современный метод лечения технически невозможно.

Аналептические средства (аналептики) делят на две группы:

• * аналептики прямого действия (этимизол, Кордиамин, кофеин-бензоат натрия, камфора и ее водорастворимый препаратсульфокамфокаин);
• * аналептики рефлекторного действия (цититон, лобелин, углекислый газ (карбоген — смесь СО2 с кислородом в соотношении 5:95об.%)

Основное действие препаратов первой группы направлено непосредственно на центры головного мозга и не является избирательным; аналептики повышают уровень передачи импульсов в синапсах с различной медиацией. Они укорачивают латентный период рефлексов, снижают порог возбудимости нервных центров и отдельных нейронов, увеличивают интенсивность обменных процессов в мозгу, расход макроэргических соединений и потребление кислорода. Различия между препаратами носят, в основном, количественный характер.

Стимулирующее влияние на дыхательный центр проявляется в увеличении минутного объема и частоты дыхания; оно выражено сильнее в условиях угнетения функции центра и падения его реактивности к физическим стимулам (СО₂, Н+, рефлексы с хемои болевых рецепторов, с легких). Однако восстановление внешнего дыхания аналептиками обычно неустойчиво и дает лишь короткий (минуты, десятки минут) выигрыш во времени, необходимый для устранения причины расстройств и обеспечения эвакуации больного. Вскоре дыхание обычно снова ослабевает, иногда больше, чем до введения аналептика. Повторные инъекции небезопасны и могут привести к истощению функций центра и судорогам. Аналептики скорее побуждают дыхательный центр к работе. Чем ее поддерживают. В некоторых обстоятельствах (асфиксия новорожденных, реанимация после утопления и т. д.) такое действие может оказаться достаточным, чтобы устойчиво восстановить функцию центра, в других (отравление противосудорожными ядами, гиповентиляция у тяжелых больных и раненых, после наркоза и миорелаксантов и т. п.) аналептики играют вспомогательную роль и к ним пробегают только при умеренных нарушениях газообмена, когда одной ингаляцией О2 не удается компенсировать дыхательных расстройств.

Наибольшую практическую ценность представляют вещества с несильным, но относительно длительным действием и достаточной терапевтической широтой. Одним из лучших аналептиков дыхания является этимизол, из старых средств чаще всего применяется кордиамин, кофеин-бензоат натрия, камфора и сульфокамфокаин. С появлением этимизола бемегрид утратил свое значение.

Стимулирующее действие на сосудодвигательный центр и симпатическую иннервацию сердца приводит к повышению тонуса артериальных и венозных сосудов, увеличению возврата крови к сердцу и АД, к преимущественно вторичной (исключая камфору и кофеин) активацию работы сердца. В той или иной степени «аналептическое» влияние на кровообращение присуще всем препаратам группы, но чаще всего с профилактической и лечебными целями при падении сосудистого тонуса и деятельности сердца используют камфору, кофеин, кордиамин.

Показания к применению аналептиков:

Асфиксия новорожденных и для пренатальной профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей — этимизол (1 мкг/ кг веса в 0,6% р-ре медленно в пупочную вену) одновременно с другими реанимационными мероприятиями, устранении ацидоза и гипеекапнии.

Гиповентиляция при отравлении средствами, угнетающими ЦНС, утоплении, в ближайшем послеоперационном периоде, у раненых и пораженных (исключая судорожными ядами) — бемегрид (при нетяжелых формах), этимизол — в/в медленно или в/м из расчета 0,6−1 мкг/ кг веса в 1−2 мл 10% раствора) кордиамин п/к, в/в или в/м (2−5 мл); сульфокамфокаин (можно в/в) 1−2 мл 10% р-ра.

Коллаптоидные состояния центрального генеза — кофеин-бензоат натрия (п/к 1−2 мл 10% р-ра) кордиамин 1−2 мл п/к или в/м.

Ослабления сердечной деятельности у пожилых людей, при ослаблении дыхания с падением сосудистого тонуса при инфекционных заболеваниях с интоксикациями, пневмонии — камфора (2−3 мл 20% масляного р-ра п/ к, грелка на место инъекции); сульфокамфокаин (п/к или в/ м по 2 мл 1−3 раза в день; никетамид (кордиамин) п/к, в/в или в/м.

Гипотония и астенические состояния у пожилых людей при инфекциях и других заболеваниях — кордиамин в/м или внутрь (165−40 капель 2−3 раза в день) при остаточном угнетении дыхания после наркоза (кофеин, никетамид или кордиамин).

Как мы уже выяснили, из всех аналептиков наиболее широким спектром фармакологического действия обладают этимизол и камфора.

Этимизол стимулирует выброс АКТГ, оказывая противовосспалительное, противоаллергическое действие; повышает синтез сурфактанта, улучшает умственную работоспособность, обладает противогипоксическим действием. По фармакологическим эффектам и структуре приближается к ноотропным препаратам (способен активировать синтез белка в нейронах, улучшать их энергетический статус и закрепление информации в долговременной памяти).

Камфора заимствована из китайской народной медицины и у нас в течение многих десятилетий была одним из «обязательных» средств терапии острой сердечной недостаточности. Сегодня отношение к ней стало более сдержанное, и терапевтическую ценность камфоры на фоне современных средств многие клиницисты ставят под сомнение. Камора повышает чувствительность сердца к симпатическим влияниям и в то же время увеличивает устойчивость к воздействию аритмогенных факторов и токсических доз сердечных гликозидов. При увеличении дозы положительное инотропное действие камфоры переходит в парализующее. Однако терапевтическая широта препарата довольно велика; в прошлом разрешалось вводить п/ к до 20−25 мл 20% масляного раствора.

Камфора проявляет кардиотонически свойства (благотворно влияет на биоэнергетику миокарда, нормализует коронарный кровоток), расширяет сосуды головного мозга, стабилизирует АД, обеспечивает разгрузку малого круга кровообращения, улучшает микроциркуляцию в тканях; обладает отхаркивающим, желчегонным, потогонным, противовоспалительным, раздражающим, дезодорирующим действием.

Кофеин-бензоат натрия сильнее камфоры тонизирует дыхательный и сосудодвигательный и кардиальный центры, а его инотропнае действие отчасти обусловлено ингибированием фосфодиэстеразы миокарда и стабилизацией цАМФ. Препарат не только повышает симпато-адреналовой тонус, но и потенцирует действие катехоламинов на сердце. Кардиостимулирующий эффект препарата ведет к увеличению чсс, кислородного запроса миокарда и рска возникновения аритмий. Поэтому введение кофеина опасно на фоне высокого симпатического тонуса и введения адреномиметиков. На сосуды препарат оказывает несильное прямое спазмолитическое действие, но при этом преобладает тоногенное влияние на сосудодвигательный центр и повышение АД. Назначение кофеина лправдвно прежде всего при гипотониях и коллаптоидных состояниях центрального генеза (интоксикации несудорожными ядами, инфекции и т. п.). Обязательным условием эффективности (а не вреда) препарата является сохранение проводимости сосудосуживающего пути. Если гипотнезия обусловлена его блоком (передозировка альфа-адренолитиков, симпатолитиков, ганглиоблокаторов, спинномозговая анестезия), кофеин и другие аналептики неэффективны и опасны. По надежности кофеин уступает альфа-адреномиметикам. Назначается только п/к (в/м его вводить нельзя — коагулирует мышечные белки).

Противопоказаны аналептики:

при эпилепсии состояниях, склонных к судорогам психотропный антидепрессант лечение.