Механизмы индукции. 
Лекарственная регуляция активности микросомальных монооксигеназ

Индукция предполагает синтез дополнительного количества того или иного энзима в органах и тканях de novo. Ингибиторы синтеза белка (пуромицин, этионин, циклогексимид), а также ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) блокируют индукцию микросомальных энзимов. Поскольку блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не эффективны, можно сделать вывод, что феномен индукции энзимов биотрансформации ксенобиотиков реализуется на уровне транскрипции генетической информации.

Механизм феномена полностью не изучен. Одна из первых гипотез была предложена S. Granick в 1966 году для объяснения индукторных свойств стероидов. Автор полагал, что индукция эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, содержащего цитохромы, регулируется концентрацией в клетке свободного гема, высвобождающегося в ходе обменных процессов в эндоплазматическом ретикулуме. Гем взаимодействует с внутриядерным апорепрессором. При этом образуется репрессор, который в свою очередь угнетает ген-оператор. В тот момент, когда ген-оператор находится в неактивной форме, на соответствующем участке ДНК не осуществляется синтез мРНК, необходимой для синтеза энзиматических белков, входящих в структуру эндоплазматического ретикулума. При отсутствии свободного гема или в тех случаях, когда гем не может присоединиться к апорепрессору, происходит активация синтеза мРНК и выраженная пролиферация эндоплазматического ретикулума. Естественными ингибиторами образования репрессора и являются стероиды, активно взаимодействующие с апорепрессором. В соответствии с этой моделью около 300 ксенобиотиков (далеко не все структурные аналоги стероидов) способны избирательно взаимодействовать с апорепрессором и блокировать тем самым образование репрессора. Эти вещества проявляют свойства индукторов микросомальных ферментов. Кроме того, так как большинство индукторов являются, как и стероиды, жирорастворимыми веществами они активно захватываются мембранными структурами цитоплазмы гепатоцитов, вытесняя при этом из соответствующих сайтов связывания «депонированные» стероиды. Концентрация последних повышается в цитоплазме, а затем и в ядре клеток. Связывание с апорепрессором усиливается, активируется процесс синтеза энзимов метаболизма ксенобиотиков.

в соответствие с более поздними представлениями механизм действия стероидных гормонов, полициклических ароматических углеводородов, 2,3,7,8,-тетрахлордибензо-п-диоксина, состоит во взаимодействии с цитозольными рецепторными белками. Образующиеся комплексы мигрирует в ядро клетки, где вызывают дерепрессию регуляторных генов и, тем самым, активирует синтез того или иного энзима. В случае ТХДД такой рецепторный цитоплазматический протеин идентифицирован, по крайней мере, в гепатоцитах лини мышей, чувствительных к ароматическим углеводородам. Установлено, что синтез гидроксилазы ароматических улеводородов (aryl hydrocarbonhydroxylase) регулируется локусом единственного доминантного гена, Ah, и может быть усилен при введении ТХДД. Цитозольный белок-регулятор гена получил название Ah-рецепторный протеин.

Другие индукторы, такие как барбитураты, вероятно действуют с помощью иного механизма. Хотя известно, что в основе процесса также лежит индукция синтеза белка, до конца не выяснено каким образом клетка распознает индуктор и как осуществляется воздействие на процесс транскрипции. Индукторы класса фенобарбитала относятся к числу малоактивных соединений. Для реализации эффекта нужны дозы препаратов на несколько порядков превышающие эффективные дозы ТХДД. Рецепторный белок для фенобарбитала пока не идентифицирован.

Помимо усиления синтеза энзимов дополнительным механизмом индукции является стабилизация информационной РНК и белковых молекул в клетке.

Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков Достаточно часто усиление метаболизма ксенобиотиков приводит к снижению их токсичности. Так, повторное введение фенобарбитала белым крысам самцам приводит к увеличению резистентности животных примерно в полтора раза к таким высоко токсичным ФОС, как зарин, зоман, ДФФ и др. Понижается чувствительность экспериментальных животных к цианидам. Вместе с тем токсичность других веществ, при этом, существенно возрастает. Например, усиливается гепаттоксическое действие алкалоида монокротолина и циклофосфамида, канцерогенная активность 2-нафтиламина. Вследствие индукции усиливается также токсичность четыреххлористого углерода, бромбензола, иприта и др.

Другим последствием индукции может быть изменение соотношения интенсивности метаболизма ксенобиотиков в разных органах и тканях, в результате чего основным органом биопревращения ксенобиотика у экспериментального животного, получавшего индукторы, становится иной орган, чем у интактных животных. Так, после введения крысам 3-метилхолантрена (индуктор) основным органом метаболизма 4-ипомеанола (токсичный дериват фурана) становятся не легкие (как в норме), а печень.

Индукторы из группы производных барбитуровой кислоты способны одновременно активировать синтез одних изоферментов (например, цитохромР-450 зависимых оксидаз) и угнетать активность других. В этой связи a priori трудно предсказать последствия влияния индукторов на токсичность ксенобиотиков.

У человека индукция микросомальных ферментов нередко становится следствием различных привычек (курение, прием алкоголя и т. д.), профессионального и экологического контакта с веществами (ПАУ, органические растворители, диоксины, галогенированные инсектициды и т. д.), длительного приема некоторых лекарств (барбитураты, антибиотики типа рифампицин и т. д.).