Опиодные системы организма и алкоголизм

Энкефалины и эндорфины являются эндогенными пептидами, широко обнаруживаемыми в мозге млекопитающих. Эндогенные опиоиды модулируют активность нейронных ансамблей, обеспечивающих механизмы подкрепления (награды), и, кроме того, действуют как аналгетики, устраняя боль различного генеза при их введении в желудочки или структуры мозга. Этанол, подобно опиоидам, изменяет концентрации бета-эндорфина, энкефалинов и других опиоидов в мозге. Показано, что этанол влияет на синтез опиоидных пептидов.

Как уже отмечалось выше, этанол и ацетальдегид, так же как и тетрагидроизохинолин (ТГИХ), связываются преимущественно с одним или несколькими опиоидными рецепторами. Это предполагает участие опиоидных рецепторов в эффектах этанола. Так, было показано, что некоторые опиоидные нейропептиды значительно уменьшают потребление этанола у грызунов. Морфин, по-видимому, также может опосредовать повышенное потребление алкоголя. В мозге и спинномозговой жидкости млекопитающих обнаружены опиаты непептидной природы, в частности, морфин.

Изохинолины формируются в тканях млекопитающих в процессе метаболизма этанола. Более того, предшественник изохинолина превращается в морфин. Следовательно, возможно, что часть эффектов этанола опосредуется ТГИХ или морфином. Хотя эта гипотеза находит немало возражений, существуют доказательства, что ТГИХ вызывают усиленное потребление этанола у грызунов, изначально отвергающих алкоголь. На этой основе возникло предположение, что стимулируемое ТГИХ потребление этанола является компенсаторным механизмом между продукцией ТГИХ и дефицитом эндорфинов.

Определенный интерес вызывает концепция К. Blum и М. Trachtenberg (1988), называемая авторами как генотипическая или психогенетическая теория алкоголизма. Схематически данную концепцию можно представить следующим образом. Авторы выделяют три типа алкогольного поведения (влечения к алкоголю):

• 1) с преобладанием факторов генетической предрасположенности;
• 2) провоцируемое стрессовыми ситуациями;
• 3) связанное с токсическим действием алкоголя.

Данные типы поведения описываются ими в виде следующих формул:

метаболизм этанол опиоидный рецептор

• (1) ВА = ГФДМОП + ФОС;
• (2) ВА = ГФНУМ + ФОССДМОП;
• (3) ВА = ГФНУМ — I — ФОСАДМОП,

где ВА — влечение к алкоголю; ГФ — генетические факторы; ФОС — факторы окружающей среды; ДМОП — дефицит нейромедиаторов, включая опиоидные пептиды; НУМ — нормальный уровень медиаторов; СДМОП — вызванный стрессом дефицит нейромедиаторов и опиоидных пептидов; АДМОП — вызванный алкоголем дефицит нейромедиаторов и опиоидных пептидов.

По мнению самих авторов психогенетической концепции алкоголизма, приведенные схемы раскрывают потенциальные нейрохимические механизмы влечения к алкоголю, а также служат умозрительной моделью для оценки взаимодействия опиоидных пептидов и классических нейромедиаторов. Рассмотрим более детально изменения на синаптическом уровне при воздействии этанола.

Прежде всего, проиллюстрируем работу синапса отдельными пояснениями: предшественник (прекурсор) нейромедиатора (ров) поступает в центральную нервную систему из крови; нейрон поглощает предшественник; энкефалины синтезируются в соме клетки и транспортируются в пресинаптическое окончание; нейромедиаторы хранятся в везикулах; при деполяризации нейрона везикулы выделяют нейромедиатор посредством экзоцитоза и он поступает в синаптическую щель; здесь он может связываться с постсинаптическим рецептором; для катехоламинов и серотонина первичным механизмом инактивации является обратный захват медиатора пресинаптическим окончанием; некоторые медиаторы инактивируются ферментами в синаптической щели, это относится и к энкефалиназам, в частности, энкефалиназе А, осуществляющей первичный метаболизм энкефалинов; часть нейромедиатора удаляется из синаптической щели простой диффузией; пресинаптические рецепторы моноаминов и опиоидные ауторецепторы регулируют синтез нейромедиаторов посредством механизма обратной связи.

Острое воздействие алкоголя приводит к его усиленному метаболизму с образованием в печени и мозге ТГИХ, которые действуют как суррогаты, проявляя свойства агонистов и антагонистов постсинаптических рецепторов и вызывая чувство ложного комфорта. В то же время синтез энкефалинов уменьшается благодаря активации пресинаптических рецепторов нервных окончаний. Хроническое употребление этанола приводит к развитию алкогольной зависимости и алкоголизма. При этом вследствие продолжающегося стресса, генетической предрасположенности и токсикологических свойств этанола продолжается дальнейшее снижение синтеза энкефалинов. В этом состоянии индивид находится в полной зависимости от действия ТГИХ, образующихся в результате метаболизма алкоголя. Состояние острой отмены алкоголя (абстинентный синдром) характеризуется остаточным дефицитом нейромедиаторов, в том числе энкефалинов, количественным возрастанием неоккупированных опиоидных рецепторов, что приводит к уменьшению толерантности, возрастанию чувства влечения к алкоголю, появлению неврозоподобных черт, таких как страх, тревога, депрессия, растерянность.

Ранний период выздоровления (ремиссии) при алкоголизме характеризуется изменением эффективности синтеза опиоидов вследствие прекращения употребления этанола. При этом в течение достаточно длительного периода времени отмечается повышенная чувствительность постсинаптических рецепторов опиоидов к действию ТГИХ. Синтез энкефалинов восстанавливается относительно медленно. Важно отметить, что ингибирование одной или нескольких энкефалиназ способствует более быстрому восстановлению и оптимальному использованию ограниченных запасов энкефалинов, а следовательно, и быстрейшему выздоровлению. Со временем, при использовании ингибиторов энкефалиназ восстанавливается чувствительность опиоидных рецепторов к действию ТГИХ. Запасы энкефалинов начинают приближаться к преморбидному уровню. По мере взаимодействия полноценных опиоидов с рецепторами увеличивается чувство внутреннего комфорта.

В настоящее время установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов морфина, образующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоидных рецепторов в зависимости от концентрации и других условий исследования. Следствием такого взаимодействия является подмена эндогенных факторов вознаграждения или же, при хроническом приеме алкоголя, ведущем к постоянной повышенной концентрации сальсолинола, блокада рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, факторов вознаграждения, которая может вызвать постоянное чувство неудовлетворенности (дискомфорта) и побуждать к поиску наркотических средств. Образование сальсолинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединений при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с механизмами формирования алкогольной зависимости. К этой же мысли приводит тот факт, что классический блокатор опиатных рецепторов налоксон используется для лечения алкоголизма. Большинства больных алкоголизмом возрастает уровень антител к морфиноподобным соединениям. Многие исследователи ищут корреляцию между уровнем морфиноподобных соединений и состоянием опиоидных рецепторов, с одной стороны, и стадией алкоголизма, с другой. Найденные корреляции, подтверждающие более или менее значительное участие системы опиоидов в механизмах алкоголизма, свидетельствуют о довольно сложных отношениях, подчас противоречивых. Так, например, показано меньшее содержание мет-энкефалина в мозге предрасположенных к алкоголю животных и меньшая концентрация в гипоталамусе бета-эндорфина у животных со сформировавшимся алкоголизмом и наследственно предрасположенных к алкоголизму. Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введение таким животным этанола повышает уровень мет-энкефалина и бета-эндорфина.

Противоречивы данные об изменениях уровня бета-эндорфина в плазме и спинномозговой жидкости при введении алкоголя. Источником недоразумений является также то, что при алкоголизме возможны не только изменения уровня эндогенных опиоидов, но и состояния их рецепторов в силу мембранотропности этанола. Есть данные о снижении сродства энкефалинов к их рецепторам под влиянием этанола. Следовательно, как справедливо считают И. П. Ашмарин и др. (1996), для строгого учета роли эндогенных опиоидов при алкоголизме необходимо совместное рассмотрение данных об уровне опиоидов и о состоянии их рецепторов. Таких данных, к сожалению, пока недостаточно.