Материал и методы

гипертоническая болезнь ишемическая сердце Работа проведена на 30 крысах линии SHR в возрасте 6 мес и 10 нормальных крысах аналогичного возраста линии Вистар, которые служили контролем. У всех животных перед забоем определяли уровень среднего АД в хвостовой артерии, проводили забор крови для определения основных системных показателей метаболизма (содержания общего ХС, ТГ, глюкозы и гликозилированного гемоглобина — HbA1c), активности системного воспаления и свободнорадикальных реакций по уровням соответственно СРП и малонового диальдегида (МДА), активности АПФ. 10 крысам опытной и 12 — контрольной групп применяли ингибитор АПФ лизиноприл в суточной дозе 40 мг/кг массы тела в течение 2 нед. Методические подходы, использованные для определения указанных показателей, детально приведены в опубликованной ранее работе [1]. Забой животных осуществляли в соответствии с положениями Страсбургской конвенции. Весь полученный цифровой материал обработан статистически с использованием пакета анализа программы Exсel 2003.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что АГ у исследованных крыс закономерно сочеталась с выраженными нарушениями метаболизма, активацией системного воспаления и развитием оксидантного стресса. Среднее АД было повышено по сравнению с его уровнем у контрольных животных на 34% (Р<0, 001) параллельно с изменениями показателей метаболизма липидов и углеводов, характерными для синдрома ИР. Содержание общего ХС в крови было увеличено в среднем на 127% (Р<0, 001), ТГ — на 281% (Р<0, 001), глюкозы — на 50% (Р<0, 001), HbA1c — на 126% (Р<0, 001). Содержание СРП в крови как маркера системного воспаления было увеличено в среднем на 443% (Р<0, 001), МДА — конечного продукта липидов и показателя интенсивности свободнорадикального окисления липидов — на 416% (Р<0, 001). Эти изменения возникали на фоне выраженного возрастания активности АПФ, которое на 135% (Р<0, 001) превысило значение, установленное у контрольных животных.

Проведенный парный корреляционный анализ свидетельствовал о тесной взаимосвязи между отмеченными изменениями. Так, уровень среднего АД был в прямой зависимости с содержанием в крови СРП (r=0, 44), МДА (r=0, 42), глюкозы (r=0, 35), HbA1c (r=0, 55) и активностью АПФ (r=0, 39) и не коррелировал с содержанием в крови общего ХС и ТГ. Характерно, что у контрольных животных подобные корреляционные связи отсутствовали, и это свидетельствовало о появлении у крыс со спонтанной АГ сочетанного изменения активности факторов, параллельно регулирующих АД, системный метаболизм и активность системного воспаления.

Наиболее значимым для крыс со спонтанной АГ было наличие сильной корреляционной зависимости практически всех исследованных параметров с активностью АПФ: содержания в крови общего ХС (r=0, 96), ТГ (r=0, 82), СРП и МДА (r=0, 99), глюкозы и HbA1c (r=0, 96). Эти данные свидетельствуют о том, что основным фактором, вызывающим сочетанное развитие АГ, метаболических нарушений, системного воспаления и оксидантного стресса, у крыс со спонтанной АГ является повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В то же время, у контрольных животных подобные корреляционные связи отсутствовали, что свидетельствовало о том, что в норме в условиях покоя РАС не играет решающей роли в регуляции АД, состояния метаболизма, активности воспалительных и свободнорадикальных реакций. Об этом свидетельствуют также результаты 2-недельного применения лизиноприла у контрольных животных. Не отмечено достоверных изменений показателей системного метаболизма, активности АПФ, провоспалительного статуса и уровня АД, не отмечено также появления корреляционных зависимостей между отдельными показателями.

Для проверки предположения о доминантной роли РАС в сочетанном развитии АГ, метаболических нарушений и провоспалительного статуса группе крыс со спонтанной АГ лизиноприл применяли в течение 2 нед начиная с 6-месячного возраста, то есть уже на фоне развившейся АГ. В конце исследованного периода уровень среднего АД был снижен на 37% (Р<0, 001) относительно значения, установленного у крыс со спонтанной АГ, и на 15% (Р<0, 05) относительно значения у контрольных животных. Параллельно происходила частичная нормализация всех исследованных показателей метаболизма, активности воспаления и свободнорадикальных реакций. Содержание в крови общего ХС уменьшилось на 50% (Р0, 05) больше контрольного значения. Уровень ТГ в крови снизился на 63% (Р0, 05). Достоверно уменьшилась выраженность ИР, и уровень глюкозы в крови снизился на 25% (Р<0, 001), но также не достигал контрольного значения и превышал его на 11% (Р<0, 05). Частично нормализовалось содержание в крови HbA1c: его уровень снизился на 36% (Р<0, 01), но превышал контрольный на 43% (Р<0, 001). Содержание в крови СРП уменьшилось на 67% (Р<0, 001), но сохранялось на уровне выше контрольного на 76% (Р<0, 01); аналогичным образом содержание МДА уменьшилось на 50% (Р<0, 02), но превышало контрольное значение на 73% (Р<0, 001). Отсутствие полной нормализации показателей метаболизма и сохранение отчетливого провоспалительного статуса определялось только частичным восстановлением нормальной активности АПФ, которая снижалась на 32% (Р<0, 001), но оставалась на 60% (Р<0, 001) выше контрольного значения.

Таким образом, в данных условиях сохранялась патогенетическая основа комплексности нарушений, отмеченных у крыс со спонтанной АГ, несмотря на полную нормализацию АД. Это подтверждалось и результатами парного корреляционного анализа, выявившего тесную связь между активностью АПФ и содержанием в крови ХС (r=0, 89), ТГ (r=0, 74), глюкозы (r=0, 43), HbA1c (r=0, 94), СРП (r=0, 85) и МДА (r=0, 74). Более того, активность АПФ находилась в сильной корреляции с уровнем АД (r=0, 86). Участие механизмов регуляции АД в комплексном характере нарушений, несмотря на его полную нормализацию, подтверждалось и высокой прямой зависимостью его уровня от содержания в крови ХС (r=0, 92), ТГ (r=0, 71), СРП (r=0, 84), МДА (r=0, 95), АПФ (r=0, 96), глюкозы (r=0, 50) и HbA1c (r=0, 90).

Неоднократно показано частое сочетание повышенного АД и ИР как у спонтанно гипертензивных крыс, так и у лиц с ГБ [30]. Хотя наличие ИР у крыс со спонтанной АГ стало очевидным еще в 1988 г., вопрос о причинах этой связи остается открытым и в настоящее время. Высказано предположение, что этот эффект может определяться повышением АД, которое сопровождается активацией матриксных протеиназ крови с повреждением клеточных мембран и развитием многочисленных нарушений, среди которых и разрушение рецепторов инсулина, и развитие ИР [4]. В исследовании F. DeLano и соавторов, проведенном на крысах со спонтанной АГ, установлено значительное возрастание активности матриксной металлопротеиназы-9 в стенке микрососудов, тучных клеток и лейкоцитов с параллельным уменьшением плотности рецепторов инсулина, возрастанием содержания в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина. Блокада матриксных металлопротеиназ снижала протеазную активность в плазме и микрососудах, блокировала уменьшение экспрессии рецепторов инсулина, нормализовала плазменный уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина в сочетании с уменьшением АД и нормализацией повышенной активности свободнорадикального окисления [8]. С другой стороны, развитие АГ может являться следствием гиперинсулинемии, и показано, что длительная инфузия инсулина крысам сопровождалась развитием ИР и АГ, возрастанием концентрации эндотелина-1 в крови [9, 21]. Высказано также предположение, что растяжение сосудистой стенки, возникающее в условиях гипертензии, сопровождается активацией в ее клетках NADРH-оксидазы и ядерного фактора kB с секрецией провоспалительных цитокинов и вторичным развитием метаболических нарушений [42].

Однако большинство данных свидетельствует о том, что метаболические нарушения, отмечаемые при ГБ, имеют первичный характер, а не являются следствием повышенного АД. Показано, что наличие выраженных метаболических нарушений не характерно для вторичных гипертензий, в частности почечной, независимо от их выраженности [37]. Это дает основания для предположения, что комплексный характер нарушений, отмечаемых при ГБ, в виде сочетания повышенного АД, изменений системного метаболизма, развития провоспалительного статуса определяется наличием единого патогенетического механизма, которым является активация РАС и возрастание концентрации ангиотензина II крови. При этом метаболический компонент оказывается более чувствительным к возрастанию активности РАС и развивается еще в догипертензивную фазу.

О комплексности характера изменений, характерных для ГБ, об их зависимости от активности РАС и отсутствии связи между метаболическим компонентом и уровнем АД свидетельствуют и результаты проведенного исследования, в котором нормализация АД у крыс со спонтанной АГ при применении ингибитора АПФ сочеталась только с частичным устранением метаболических нарушений.

Роль РАС в сочетанном развитии гипертензии и метаболических нарушений подтверждена еще в 1972 г., когда было показано, что пациенты с АГ подразделяются на лиц с низкой, нормальной и повышенной активностью ренина плазмы в пропорции 27, 57 и 16%. Риск развития инфаркта миокарда и инсульта составил 11 и 14% для лиц с нормальной и повышенной активностью ренина, и ни у одного из исследованных пациентов с низкой активностью плазмы подобные осложнения не развивались [6]. В большинстве последующих исследований подтвердилась прямая зависимость между активностью ренина и частотой развития инфаркта миокарда, кардиальной патологии и общей смертностью. При этом необходимо учитывать, что у пациентов с АГ даже нормальная активность ренина должна рассматриваться как повышенная, так как активность РАС является одним из факторов поддержания нормального уровня давления крови, и развитие АГ должно сопровождаться ее реципрокным снижением [2].

Согласно заключению экспертов Hypertension Writing Group (HWG), пациент может рассматриваться как гипертензивный, независимо от наличия стабильно повышенного уровня АД, но при наличии метаболических нарушений, характерных для синдрома ИР или СД 2-го типа. Исходя из этого, уровень АД не может рассматриваться как единственная цель антигипертензивной терапии, которая должна быть ориентирована на совокупность механизмов прогрессирования заболевания, определяемую как абсолютный сердечно-сосудистый риск.

В 2005 г. группа экспертов HWG рассмотрела новое определение гипертензии, предусматривающее учет величины АД в контексте с другими факторами сердечно-сосудистого риска, при которых она обычно развивается. В определении указывается, что гипертензия является «прогрессирующим кардиоваскулярным синдромом, возникающим в результате действия комплекса взаимосвязанных факторов, и гипертензия может быть как причиной, так и следствием прогрессирования нарушений, которые запускаются этим сочетанием факторов риска» [11]. Это определение также предусматривает, что поражение органов-мишеней, приводящее к сердечно-сосудистой патологии и поражению почек, может возникать при давлении крови на уровне, ниже того, который рассматривается как патологический, и диагноз ГБ не может устанавливаться только по наличию повышения АД над какой-то пороговой величиной. Пациенты должны рассматриваться как гипертензивные даже при случайных или перемежающихся повышениях АД, если у них отмечается наличие хотя бы одного из маркеров или факторов риска сердечно-сосудистой патологии (СД, индекс массы тела более 24 кг/м2, окружность талии более 100 см у мужчин и 90 см у женщин, уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 3, 35 ммоль/л, ЛПВП — менее 1, 30 ммоль/л, ТГ — более 3, 9 ммоль/л, глюкозы — 100 мг/дл, возраст более 60 лет, курение, сидячий образ жизни), при одинаковом уровне АД сердечно-сосудистый риск может возрастать практически в 20 раз при наличии всех других факторов риска [31]. Так, у 50-летней женщины, не курящей и без СД, с уровнем общего ХС 155 мг/дл (4, 0 ммоль/л), ХС ЛПВП 1, 6 ммоль/л и САД 130 мм рт. ст. величина сердечно-сосудистого риска на протяжении 5 лет находится в пределах 1%. При том же уровне АД риск возрастает до 10%, если женщина курит, содержание общего ХС повышено до уровня 7 ммоль/л, а содержание ХС ЛПВП находится в пределах 1 ммоль/л. Если при том же АД у женщины есть СД, то риск возрастает до 20%. По определению HWG, женщина должна быть признана гипертензивной даже в отсутствие повышенного АД и СД, если она курит или у нее присутствуют другие факторы риска, особенно клинические проявления ИБС [43].

Таким образом, анализ полученных результатов и данных современной литературы свидетельствует о том, что повышение АД у крыс со спонтанной АГ возникает как проявление комплексной реакции, включающей компоненты, характерные для синдрома ИР, в виде проатерогенной дислипидемии, гипергликемии, провоспалительного статуса. Метаболические нарушения в этих условиях имеют самостоятельный характер, возникают независимо от гипертензии и даже в ее отсутствие. Одной из наиболее значимых причин и общим патогенетическим механизмом сочетанного развития АГ и системных метаболических нарушений является активация ренин-ангиотензиновой системы, блокада которой устраняет как АГ, так и сопутствующие метаболические нарушения.