Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений

Диссертация: Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на конференциях и конгрессах различного уровня: межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регион» (Пермь, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции… Читать ещё >

Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы)
    • 1. 1. Резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам и пути ее преодоления
    • 1. 2. Обзор подходов к изучению связи «структура-активность»
    • 1. 3. Противомикробная активность полиоксосоединеиий, производных антраниловой кислоты и гетероциклических азотсодержащих соединений
  • Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Объекты исследования
      • 2. 1. 1. Характеристика культуральных свойств тест-микроорганизмов и питательных сред
    • 2. 2. Методы исследования противомикробной активности фармакологических веществ
      • 2. 2. 1. Метод серийных разведений в жидкой питательной среде
      • 2. 2. 2. Качественный суспензионный тест
      • 2. 2. 3. Методы исследования острой токсичности химических соединений
  • Глава 3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
    • 3. 1. Скрининговые исследования производных антраниловой кислоты, полиоксосоединеиий, гетероциклических азотсодержащих соединений
    • 3. 2. Связь структуры исследуемых соединений с противомикробной активностью
      • 3. 2. 1. Производные 5-галогенантраниловой кислоты
      • 3. 2. 2. 2-Ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионы
      • 3. 2. 3. Производные ацилпировиноградных кислот
        • 3. 2. 3. 1. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатыгетериламмония
        • 3. 2. 3. 2. Енамино- и енгидразинопроизводные арилпировиноградных кислот
        • 3. 2. 3. 3. Енаминопроизводные метиловых эфиров арилпиро-виноградных кислот
        • 3. 2. 3. 4. Хелатные соли гетериламидов ароилпировиноградных кислот с ионами металлов
        • 3. 2. 3. 5. Енаминоамиды ацилпировиноградных кислот
        • 3. 2. 3. 6. Енамино- и енгидразиногидразиды ацилпировиноградных кислот
      • 3. 2. 4. Гетероциклические соединения с одним атомом азота
        • 3. 2. 4. 1. 1 -Арил-4-ацил-3,5-дигидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-оны
        • 3. 2. 4. 2. 5-Арил-4-ацил-1-амино (гетерил)этил -З-гидрокси-З-пирролин-2-оны
        • 3. 2. 4. 3. Моно- и дикватернизованные производные 1,2-ди
    • 3. (4)-пиридилэтанов и 1,2-ди-З (4)-пиридилэтил енов
      • 3. 2. 4. 4. Производные изоиндоло-2,3,4-тригидрохинолина
      • 3. 2. 5. Гетероциклические азотсодержащие соединения с двумя гетероатомами
        • 3. 2. 5. 1. Производные 6-нитробензимидазола
        • 3. 2. 5. 2. Производные 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов
        • 3. 2. 6. Гетероциклические соединения с тремя атомами азота
        • 3. 2. 6. 1. Производные 5-гетерилэтилпирроло[3,4-с]пиразола
      • 3. 3. Квантово-химический расчет молекул исследуемых соединений
  • Глава 4. УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВОМИКРОБ-НОГО ДЕЙСТВИЯ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
    • 4. 1. Отбор соединений, обладающих высокой противомикробной активностью
    • 4. 2. Изучение спектра противомикробного действия активных соединений
    • 4. 3. Доклиническое изучение перспективных соединений
  • Выводы

Актуальность.

Важнейшей задачей фармацевтической науки является поиск, изучение и внедрение в клиническую практику относительно безвредных препаратов с высокой биологической активностью. Инфекционные заболевания занимают лидирующее положение среди причин нетрудоспособности, инвалидности и преждевременной смертности на Земле. В связи с этим поиск новых про-тивомикробных средств является актуальным. Анализ литературы показывает, что применяемые в медицинской практике антибиотические, антисептические и дезинфицирующие средства со временем теряют свою терапевтическую ценность, что обусловлено формированием микроорганизмами резистентных форм. Обнаружение новых видов возбудителей с неустановленной устойчивостью к современным препаратам, прецеденты биотерроризма повышают потребности здравоохранения в эффективных, более совершенных, экологически безопасных и экономически выгодных биоцидных средствах.

Поиск новых соединений, обладающих антимикробным действием, осуществляется по нескольким направлениям, одно из которых — целенаправленный синтез химических веществ с заданными биологическими свойствами. В связи с этим выявление и оценка зависимости фармакологической активности соединений от их структуры являются актуальными как для теоретических основ органической химии, так и для создания лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия. Обзор научной литературы позволяет сделать вывод, что поиск потенциальных противомикробных соединений следует вести среди рядов антраниловой и ацилпировиноградных кислот, производных пиридина. Высокая реакционная способность и широкий круг химических превращений производных ацилпировиноградных кислот позволяют широко их использовать для конструирования разнообразных нециклических и гетероциклических систем. Среди них обнаружены соединения, обладающие противомикробной, противоопухолевой, противовоспалительной и другими видами активности при низкой токсичности. Многообразие гетероциклических систем позволяет синтезировать соединения с широким спектром фармакологической активности. В частности, производные пиридина обладают противотуберкулезным, ноотропным, гипотензивным, бактерицидным и другими действиями. Кватернизованные соли пиридина нашли применение в качестве кожных антисептиков. Таким образом, производные данных классов химических веществ перспективны для поиска новых противомикробных соединений, а оценка их биологической активности является актуальной.

Цель и задачи исследования

.

Целью настоящей работы является поиск соединений с противомик-робным действием среди производных антраниловой кислоты, полиоксо-соединений: 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений и отбор активных веществ, перспективных для внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи.

1. Провести скрининговые исследования новых производных антраниловой и ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к штаммам грамположительных кокков Staphylococcus aureus АТСС 653 8-Р и грамотрицательных палочек Escherichia coli АТСС 25 922 на наличие среди них веществ, обладающих противо-микробной активностью.

2. Выявить наиболее активные соединения для дальнейших исследований.

3. Определить спектр противомикробного действия активных соединений по отношению к другим тест-штаммам микроорганизмов, как к музейным {Staphylococcus epidermidis АТСС 14 990, Bacillus subtilis АТСС 6633, Bacillus cereus АТСС 8035, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027,.

Candida albicans ATCC 24 433), так и к клиническим резистентным штаммам. Оценить острую токсичность активных соединений.

4. Установить качественную зависимость противомикробной активности исследованных соединений от их химической структуры, параметров квантово-химического расчета.

Научная новизна.

Впервые изучена противомикробная активность 270 неописанных ранее в литературе производных антраниловой и ацшгпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к тест-штаммам S. aureus ATCC 6538-Р, Е. coli ATCC 25 922. Проведенный анализ результатов скрининга позволил выявить 32 соединения, обладающие умеренной и высокой противомикробной активностью по отношению к грамположительному микроорганизму, и 27 веществ — по отношению к грамотрицательному. Проведены углубленные исследования 9 активных веществ, не уступающих по силе действия известным препаратам, по отношению к грамположительным коагулазонегативным коккам, аэробным грамотрицательным неферментирующим палочкам, спорообразующим грамположительным палочкам рода Bacillus, грибам рода Candida. Показана перспективность поиска соединений с выраженным противомикробным действием среди рядов производных амидов ацилпировиноградной кислоты, монокватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов.

Установлена некоторая качественная связь химической структуры изученных соединений с данным видом активности. Впервые проведен расчет величины дипольного момента молекул 40 исследованных соединений.

Практическая значимость.

Обнаружено, что перспективными для дальнейшего изучения являются енаминопроизводные ацилпировиноградных кислот и их амиды и моно-кватернизованные 1,2-ди-3(4)~пиридилэтилены, обладающие выраженной противомикробной активностью. Они имеют потенциальную возможность использования в практической медицине. Среди производных данных рядов отобраны 9 соединений, которые по степени выраженности бактерио-статического эффекта в отношении тест-штаммов S. aureus и Е. coli превосходят препараты сравнения. Установлен спектр противомикробного действия и класс опасности данных веществ. По результатам углубленных исследований 2 соединения: М-(2', 4', 6'-триметилфенил)амид 2-(Р-Ы'ДГ-диэтиламино-этиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид l-fN-це-тил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена рекомендованы для проведения доклинических испытаний с целью внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедр фармацевтической технологии, органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, кафедры общей и биоорганической химии ГОУ ВПО «ПГМА. Росздрава».

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на конференциях и конгрессах различного уровня: межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регион» (Пермь, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», (Пятигорск, 2005), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование», (Палермо — Пермь, 2007), региональной конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии» (Екатеринбург-Пермь, 2007), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы: 1 статья в издании, рекомендуемом ВАК, 6 статей и 5 тезисов докладов конференций различного уровня. Подана 1 заявка на выдачу патента РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01.9.10 018 875).

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, приложения. Содержит 35 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 155 источников отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Скрининговые исследования 270 новых продуктов органического синтеза среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений: 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировино-градных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений выявили 32 вещества, обладающие противомикробной активностью по отношению к S. aureus и 27 — по отношению к Е. coli, что составляет соответственно 11,8% и 9,9% от общего количества соединений. Для дальнейшего изучения отобрано 9 активных соединений.

2. Проведенные углубленные исследования противомикробного действия 9 соединений по отношению к музейным штаммам: S. epidermidis ATCC 14 990, В. subtilis ATCC 6633, В. cereus ATCC 8035, С. albicans ATCC 243 244, P. aeruginosa ATCC 9027 и клиническим резистентным штаммам S. aureus, S. epidermidis, E. coli позволяют выделить 2 соединения, которые по степени выраженности бактериостатического действия превосходят препараты сравнения. По острой токсичности исследованные соединения относятся к умеренно и малоопасным веществам.

3. Выявлены некоторые закономерности качественной взаимосвязи химической структуры соединений с противомикробной активностью. Установлено, что в ряду замещенных амидов 4-арил-2-алкиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот значительное влияние на проявляемое действие оказывает сочетание диэтиламиноэтильного радикала в енаминогруппе и ароматических заместителей в амидном звене молекулы. В ряду кватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов противомикробная активность обусловлена одним ониевым центром в молекуле и определенным соотношением липо-фильных и липофобных частей их структуры. В ряду производных 3,4-ди-гидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов наиболее выраженному проявлению бактериостатического действия способствует наличие в 3-ем положении бензок-сазинового цикла объемного а-нафтильного фрагмента.

4. Проведен квантово-химический расчет молекул, который обнаружил влияние дипольного момента молекул на противомикробную активность соединений в рядах производных 5-галогенантраниловой кислоты, эфиров и амидов АПК, гетероциклических азотсодержащих соединений. Обнаружено, что с увеличением дипольного момента молекулы бактериостатическое действие изученных соединений усиливается, а для енаминопроизводных амидов ацилпировиноградных кислот, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы, активность снижается.

5. Рекомендовано для доклинического исследования два соединения: ]ЧГ-(2', 4', 6'-триметилфенил)амид 2-(Р-]Г,]Ч'-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид 1-[Н-цетил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена с наиболее выраженными бактериостатическими свойствами, представляющие интерес для дальнейшего изучения с целью создания новых эффективных противомикробных средств.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии / А. Альберт. В 2 томах. Т. 1. М.: Медицина, 1989. — 400 с.
  2. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот.4*. Синтез и биологическая активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировиноградных кислот / В. О. Козьминых, Н. В. Сафонова, А. В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. 1994. — Т. 28, № 3. — С. 42−45.
  3. Антибактериальная активность производных 2,4-динитропиридиния / А. Н. Гафарова, А. И. Нугманов, Р. З. Гильманов, Т. В. Гарипов // Енамины в органическом синтезе: доклады IV Всерос. конф. Пермь, 2007. -С. 83−87.
  4. П.Арзамасцев, Е. В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Е. В. Арзамасцев, Б. И. Любимов // Эксперим. и клин, фармакология. 1995. — № 3. -С. 7−12.
  5. , Г. Е. Современные подходы к гигиене рук медицинского персонала / Г. Е. Афиногенов, А. Г. Афиногенова / Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2004. — Т. 6. — № 1. — С. 65−91.
  6. , Г. Е. Сравнение методов оценки эффективности дезин-фектантов и антисептиков / Г. Е. Афиногенов, М. В. Краснова, А. Г. Афиногенова // Дезинфекц. дело. 2008. — № 4. — С. 40−44.
  7. Бактерицидные четвертичные аммониевые соли на основе эфиров мо-нохлоруксусной кислоты / А. Е. Эпштейн, В. Е. Лиманов, М. Ю. Телегин и др. // Хим.-фарм. журн. 1980. — Т. 14, № 5. — С. 23−25.
  8. , Г. М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г. М. Баренбойм, В. Г. Маленков. М.: Наука, 1986. — 363 с.
  9. Беленький, M. J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М.Л. Беленький. Рига, 1971. — 151 с.
  10. Биоритмы антибиотикорезистентности микроорганизмов / О. В. Бухарин, Н. Б. Перунова, С. Б. Фадеев и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2008. — № 5. — С. 35−38.
  11. , В.И. Противомикробная активность а-алкилмеркурированных солей пирилия, пиридиния, хинолиния и бензазолиев / В. И. Боев, А. И. Москаленко, Е. Д. Даева // Хим.-фарм. журн. 1995. — Т.29, № 11.-С. 29−31.
  12. , Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология : учебник / Л. Б. Борисов. М.: Мед. информац. агент-во, 2001. -736 с.
  13. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-Я-1,2,4-(4Н)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций / Т. Н. Янборисов, Н. Н. Касимова, А. В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн, — 1995.-Т. 29, № 8.- С.29−31.
  14. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений /B.J1. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. — Т.41, № 7. — С. 25−29.
  15. , В.А. Фармацевтическая микробиология / В. А. Галынкин, Н. А. Заикина, В. И. Кочеревец, Т. С. Потехина. М.: Арнебия, 2003. -352 с.
  16. Гейн, B. JL Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гете-роил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, B.C. Платонов, Э. В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 6. — С. 31−32.
  17. , B.JI. Синтез и противомикробная активность 6-этилсульфонил-З-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов / B.JI. Гейн, Н. А. Рассудихина, Э. В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2006. — Т. 40, № 10. — С. 32−33.
  18. Гетериламиды а-оксокислот в синтезе биологически активных соединений / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, В. В. Юшков и др. // Вестн. ПГФА. 2007.- № 2. — С.89−92.
  19. Государственная фармакопея РФ. Ч. 1. / Науч. центр экспертизы средств мед. применения. 12-е изд., доп. — М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения МЗСР РФ, 2008 — С. 141−220.
  20. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 томах / под общ. ред. Р. У. Хабриева. ISBN.5−225−3 993−6. -М.: Науч. центр экспертизы средств мед. применения МЗСР РФ, 2006. -Т.1 — С. 520.
  21. , В.Г. Основы медицинской химии / В. Г. Граник. М.: Вузовская книга, 2006. — 384 с.
  22. , А.В. Синтез и биологическая активность 1,3,5-триазино-1,2-а.бензимидазол-2-аминов / А. В. Долженко, В. К. Чуй // Хим.-фарм. журн. 2007. — Т. 41, № 9. — С. 17−19.
  23. , Ю.В. Перспективы создания препаратов, активных в отношении устойчивых форм бактерий / Ю. В. Дудник // Антибиотики и химиотерапия. 1999. — № 44. — С. 15−18.
  24. , Н.С. Основы учения об антибиотиках : учебник / Н. С. Егоров. -6-е изд., перераб, доп. М.: изд-во МГУ, Наука, 2004. — 582 с.
  25. , В.В. Введение в медицинскую химию : метод, рук. / В.В. За-лесов. Пермь: изд-во ПТУ, 2002. — 34 с.
  26. , А.В. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность 2−11−4-К'-хинолинов / А. В. Зимичев, М. Н. Земцова, П.Л. Трахтен-берг//Хим.-фарм. журн. 2009. — Т. 43, № 1. — С. 12−13.
  27. Исследование количественной взаимосвязи структура-антибактериальная активность производных хинолона / В. А. Потемкин, М.А.
  28. , А.В. Велик, О.Н. Чупахин // Хим.-фарм. журн. 2002. — Т. 36, № 1. — С. 22−25.
  29. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А. Н. Гайдукевич, Е. Н. Свечникова, И. А. Зупанец, Г. Сим // Хим.-фарм. журн. 1996, — Т. 30, № 12. — С. 43−45.
  30. , JI.A. Резистентность к дезинфектантам энтеробактерий -возбудителей зооантропонозных инфекций / Л. А. Кафтырева, С. А. Егорова, М. А. Макарова // Дезинфекц. дело. 2008. — № 3. — С. 43−45.
  31. Кожный антисептик «Октенидин» // Поликлиника. 2006. — № 2. -С. 90−91.
  32. , В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор) / В. О. Козьминых, Е. Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 2.-С. 10−20.
  33. Козьминых, В. О. Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот // Хим.-фарм. журн. -2006.-Т. 40, № 1.-С. 9−17.
  34. Количественные соотношения структура-активность орто-аминоме-тилфенолов и их производных / Л. А. Кудрявцева, А. Б. Миргородская, Ж. В. Молодых и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. — Т. 27, № 8. — С. 27−30.
  35. Комплексный подход к изучению механизмов действия противо-микробных и противовирусных средств / В. А. Быков, В. А. Дубинская, Л. Б. Ребров и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. — Т. 42, № 3. — С. 3−7.
  36. , А.П. Справочник по антисептике / А. П. Красильников. -Минск: Высш. шк., 1995. 367 с.
  37. , Т.Б. Научные основы направленного поиска новых дезинфицирующих средств и изучение их механизма действия / Т. Б. Крученок // Проблемы дезинфекции и стерилизации: сборник науч. трудов МНИИВС. М.: изд-во МНИИВС, 1985. — С. 6−13.
  38. , Л.И. Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях / Л. И. Кулешова, Е. В. Пустоветова, Л. А. Рубашкина.-Ростов н/Д: Феликс, 2003.- 352 с.
  39. , В.В. Актуальные проблемы особо опасных инфекционных болезней и санитарная охрана территорий в современных условиях / В. В. Кутырев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2008. -№ 1.-С. 17−23.
  40. , М.О. Синтез и бактерицидная активность катионных поверхностно-активных веществ, содержащих асимметричный атом азота / М. О. Лиманов, С. Б. Иванов, Т. Б. Крученок // Хим.-фарм. журн. -1984. Т. 18, № 6. — С. 703−706.
  41. , Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура-действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных : автореферат дис. доктора фарм. наук / Л. Г. Марданова. Пермь, 2003. -47 с.
  42. , А.П. О механизме бактерицидного действия химических дезинфектантов / А. П. Маслюков, Ю. А. Рахманин, Г. А. Матюшин // Гигиена и санитария. 1991. — № 11. — С. 6−11.
  43. , М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М. Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая волна, 2005. — С. 174, 905, 951.
  44. , Д.Н. Лекции по клинической патологии : рук. для врачей -М.: ГОЭТАР-Медиа, 2007. С. 280−286.
  45. Методы экспериментальной химиотерапии / под ред. Г. Н. Першина.-М.: Медицина, 1971.- 540 с.
  46. Мокрушина, Г. А Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) / Г. А. Мокрушина, О. Н. Чупахин, В. Н. Чарушин // Хим.-фарм. журн. 1995. — Т. 29, № 9. — С. 5−19.
  47. , Н.С. Проблемные вопросы лабораторного контроля противоэпидемического режима ЛПУ / Н. С. Морозова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. — № 5. — С. 29−31.
  48. , В.Д. Медицинская химия : учеб. для студентов хим. специальностей вузов / В. Д. Орлов, В. В. Липсон, В. В. Иванов. Харьков: Фолио, 2005.-461 с.
  49. , Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин : особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е. Н. Падейская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2001.-№ 5. — С. 150−155.
  50. , И.Н. Динамика устойчивости P. aeruginosae к цефтазидиму в онкологическом стационаре / И. Н. Петухова, Н. В. Дмитриева, А. З. Смолянская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2002. — Т. 4, № 4. — С. 113−116.
  51. , B.C. Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-ди-арил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. канд. фарм. наук. / B.C. Платонов. Пермь, 2004. — 18 с.
  52. Поиск биологически активных соединений в ряду (3-ацетиламино- и Р-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот / А. В. Милютин, P.P. Махмудов, Ю. С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. — Т. 30, № 6. — С. 20−22.
  53. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. J1.C. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. — 384 с.
  54. Причины внутрибольничной заболеваемости дизентерией Флекснера в стационарах психиатрического профиля / В. И. Сергевнин, Е.В. Сармо-метов, А. Н. Сковородин и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2000. № 5. — С. 56−58.
  55. Проблемы дезинфекции и деконтаминации в системе биологической защиты и профилактики инфекционных заболеваний / В. П. Никольская, О. Б. Пудова, В. В. Буянов и др. // Вестн. РАМН. 2000. — № 10. -С. 3−6.
  56. Проблемы эффективности и безопасности применения химических средств для дезинфекции, предстерилизационной очистки и стерилизации / В. М. Бахир, В. И. Вторенко, С. А. Паничева и др. // Мед. консультация. 2003. — № 1. — С. 3−11.
  57. , В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. В. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. — № 4. — С. 497−502.
  58. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Т. А. Силина и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. — Т. 42, № 5. — С. 24−26.
  59. Противомикробные свойства поверхностно-активных антисептических средств производных полиметилен диамина / О. В. Гудзь, Г. Т. Писько, В. Г. Овчинников и др. //Микробиолог, журн. — 1987. — № 9. — С. 82−83.
  60. , Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: автореферат дис. док. фарм. наук / Н. А. Пулина. Пермь, 2009. — 43 с.
  61. , А. Эпидемии в России будут : НИИ дезинфектологии разрешил / А. Рассказова // Сестра милосердия. 2002. — № 4. — С. 42−43.
  62. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с о-амино-фенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н. В. Колотова, В. О. Козьминых, Э. В. Долбилкина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. — Т. 32, № 9. с. 32−35.
  63. , Е.С. Экспериментальные адаптации у Staphylococcus aureus к сульфурильным производным бензазолидов / Е. С. Селезнева, Е. И. Теньгаев // Хим.-фарм. журнал. 2008. — Т. 42, № 7. — С. 3−7.
  64. , С.С. Основные принципы создания средств ООО «ДНПК» Альфа" для дезинфекции и предстерилизационной очистки / С. С. Симонян, О. А. Симонян // Поликлиника. Спецвыпуск.- 2006.- С. 34−37.
  65. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, С. Г. Питиримова, Э. В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн. 1997. — Т. 31,№ 11. — С. 35−36.
  66. Синтез и антимикробная активность p-N-ацилгидразидов 4-арил-2-гид-рокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О. В. Зверева, А. В. Милютин, Т. Ф. Одегова, Е. Н. Федоренко // Хим.-фарм. журн. 2008. — Т.42, № 9. — С. 32−33.
  67. Синтез и антимикробная активность P-N-бензоилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В.
  68. , О.В. Бобровская, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38, № 10.-С. 38−41.
  69. Синтез и антимикробная активность p-N-бензоилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О. В. Зверева, А. В. Милютин, О. В. Бобровская, Т. Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. -2005. Т. 37, № 3.-С. 21−22.
  70. Синтез и антибактериальная активность N-алкилпиридиниевых подан-дов / И. Г. Овчинникова, О. В. Федорова, Г. Л. Русинов и др. // Хим.-фарм. журн. 2003. — Т. 37, № 11. — С. 17−19.
  71. Синтез и антибактериальная активность арилиден- и 5-нитрофурфу-рилиденгидразидов 2-ариламино-5,6-триметилен (тетраметилен)нико-тиновых кислот / Р. Н. Галеева, Г. Н. Новоселова, М. Ю. Гаврилов и др. //Хим.-фарм. журн. 1997. — Т. 31, № 6. — С. 38−39.
  72. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинов и хиноксалинов / А. В. Бабенышева, Н. А. Лисовская, И. О. Белевич, Н. Ю. Лисовенко // Хим.-фарм. журн. 2006. — Т. 40, № 11. — С. 31 -32.
  73. Синтез и антимикробная активность амидов Ы-ацил-5-бромантраниловых кислот / А.В. Долженко-Подчезерцева, В. В. Новикова, Л.М. Коркоди-нова, Т. Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. 2005. — Т. 39, № 1. — С. 17−18.
  74. Синтез и антимикробная активность замещенных амидов 4-арил-З-фе-нилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е. В. Пименова, Р.А. Ха-матгалиев, Э. В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1999. — Т. 33, № 8. -С. 22−23.
  75. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н. А. Пулина, П. А. Мокин, В. В. Юшков и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. — Т. 42, № 7.-С. 14−16.
  76. Синтез и антимикробная активность продуктов взаимодействия 3-аро-ил-2,4-дигидро-1Н-пирролобензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной итиомочевинной / И. В. Машевская, С. В. Кольцова, Э. В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн.-2001.-Т. 35.-№ 1,-С. 19−21.
  77. Синтез и биологическая активность 2-оксиалкиламмониевых, солей (ор-ганилтио)уксусных кислот / Г. Г. Левковская, Ю. И. Крюкова, Э. Э. Кузнецова и др. // Хим.-фарм. журн. 1983. — Т. 17, № 6. — С. 67−68.
  78. Синтез и биологическая активность 3-галогенозамещенных 2,4-диок-собутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козь-миных, А. О. Беляев, В. О. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. -2003.-Т. 37, № 2. -С. 21−24.
  79. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гид-роксиэтиламиноэтил)-Зпирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, А. Л. Моисеев и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. — Т. 41, № 9. — С. 22−25.
  80. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1−2-(диэтиламино)этил.3-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, В. В. Юшков, Н. Н. Касимова [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. — Т. 40, № 5. — С. 14−16.
  81. Синтез и биологическая активность .Ч-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А. В. Долженко, Л. М. Коркодинова, М. В. Василюк и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. — Т. 40, № 8. — С. 12−14.
  82. Синтез и биологическая активность бензоилметилтиопроизводных пиридина, хинолина и акридина / А. А. Мартыновский, А. А. Бражко, В. Г. Булах и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. — Т. 25, № 4. — С. 20−22.
  83. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламинов ароилпировиноградных кислот / А. В. Милютин, JI.P. Амиров, Ф. Я. Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. — Т. 30, № 5. — С. 47−49.
  84. Синтез и биологическая активность замещенных солей N-N'-алкиленбиспиридиния / Н. А. Морозова, В. А. Седавкина, JI.K. Куликова и др.//Хим.-фарм. журн. 1983.-Т. 17, № 11.-С. 1312−1315.
  85. Синтез и иммупотропная активность производных (бенз-имидозалил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф. А. Халиуллин, Е. К. Алехин, К. Э. Клен и др. // Хим.-фарм. журн. -2001.- Т. 35, № 1.-С. 12−15.
  86. Синтез и противовирусная активность гидразидов 4-хинолинкар-боновых кислот / М. Н. Земцова, А. В. Зимичев, П. Л. Трахтенберг и др. // Хим.-фарм. журн. 2008.- Т. 42, № 10. — С. 21−23.
  87. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих производных пиридо1,2-а.бензимидазолов / С. К. Котовская, З. М. Баскакова, В. Н. Чарушин [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2005. — Т. 39, № 11. — С. 12−16.
  88. Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-Зпирролин-2-онов / B.JT. Гейн, В. А. Михалев, Н. Н. Касимова, Э. В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2007. — Т. 41, № 4. — С. 30−32.
  89. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1 -(N, N^h-метиламиноэтил)-3-гидрокси-Зпирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Н. Касимова, Э. В. Воронина, Л. Ф. Гейн // Хим.-фарм. журн. 2003. — Т. 37, № 3. -С. 31−34.
  90. Синтез и противомикробная активность замещенных амидов и гидразидов 1чГ-ацил-5-бромантраниловой кислоты / К. В. Андрюков, М. В. Томилов, Л. М. Коркодинова, Т. Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. 2007. -Т. 41, № 9.-С. 29−31.
  91. Синтез и противовоспалительная активность амидов Ы-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л. М. Коркодинова, М. В. Василюк, В. П. Котегов // Хим.-фарм. журн. 2002. — Т. 36, № 12.-С. 12−13.
  92. Синтез и противовоспалительная активность новых М-ацил-5-бромантраниламидов / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л. М. Коркодинова, О. Л. Визгунова и др. // Хим.-фарм. журн. 2004.- Т. 38, № 8. — С. 27−28.
  93. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В. Л. Гейн, Э. В. Воронина, Т. Е. Рюмина и др. // Хим.-фарм. журн. 1996.- Т. 30, № 2. — С. 25−26.
  94. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгид-разоно)-4-оксобутеновых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козь-миных, А. О. Беляев, Е. Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. -Т. 38, № 7. — С. 22−26.
  95. Синтез и противомикробная активность амидов М-ацил-5-бром-антраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчзерцева, В. В. Новикова,
  96. JI.M. Коркодинова и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 1. -С. 17−18.
  97. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-7−2-бутеновых кислот и продуктов их модификации / А. А. Ботева, О. П. Красных, С. С. Дубровина и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. — Т. 42, № 8. — С. 12−15.
  98. Синтез и противомикробная активность тетрагидрохинолин-8-олов / В. В. Жандарев, М. Е. Гошин, Ю. М. Кострова и др. // Хим.-фарм. журн. 2006. — Т. 40, № 10. — С. 34−36.
  99. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В. Л. Гейн, Н. Ю. Порсева, Л. Ф. Гейн и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. — Т. 32, № 9. — С. 23−25.
  100. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С. С. Катаев, Н. В. Кутковая, P.P. Махмудов, В. В. Залесов // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 3. — С. 16−17.
  101. Синтез, антитромбиновая и противотуберкулезная активность 2-гидразинопроизводных метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот / С. Ю. Солодников, Г. Д. Майлс, О. П. Красных и др. // Хим.-фарм. журн.- 2002. Т. 36, № 5.- С. 10−11.
  102. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В. В. Юшков, Н. А. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. -2005. Т. 39, № 9. — С. 33−36.
  103. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-М-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В. О. Козьминых, А. О. Беляев, Е. Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 8. -С. 25−26.
  104. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-трет-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В. О. Козьминых, А. О. Беляев, Е. Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 11.-С. 19−21.
  105. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность замещенных амидов 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е. Н. Козьминых, А. О. Беляев, P.P. Махмудов и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. -Т. 36, № 11.-С. 28−30.
  106. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (ароилпировиноградныхкислот) / А. В. Милютин, JT.P. Амиров, И. В. Крылова и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. — Т. 31, № 1. — С. 32−35.
  107. Синтез, свойства и биологическая активность Р-ароилпирувоил-гидразидов N-метил- и N-фенилантраниловых кислот / А. В. Милютин, Н. В. Сафонов, В. П. Чесноков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. — Т. 30, № 5. — С. 26−28.
  108. Синтез, свойства и противомикробная активность замещенных амидов №ацил-5-йод-(5-бром или 3,5-дибром)антраниловых кислот / К. В. Андрюков, А. Г. Гольдштейн, JI.M. Коркодинова и др. // Вестн. ПГФА. Пермь, 2007. — № 2. — С. 18−22.
  109. Спектр фармакологической активности и токсические свойства бензимидазола (обзор) / А. А Спасов, И. Н. Иежина. Л. И. Бугаева, А. А. Анисимова // Хим.-фарм. журн. 1999. — Т. 33, № 5. — С. 6−17.
  110. Сравнительная антибактериальная активность диоксидина, производных хинолонкарбоновой кислоты и квидитена в условиях аэро- и анаэробиоза / Т. В. Пушкина, Т. П. Радкевич, Е. Н. Падейская и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. — Т. 29, № 9. — С. 3−4.
  111. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксалина, 1,4-бензоксазина и их азааналогов / И. В. Машевская,
  112. И.А. Толмачева, Э. В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. — Т. 36, № 2. — С. 33−35.
  113. Сравнительная характеристика чувствительности патогенных и оппортунистических грибов к препаратам четвертично-аммониевых соединений / Т. Д. Тарасова, А. В. Липницкий, B.C. Лесовой, В.Н. Анд-рус // Дезинфекц. дело. 2008, — № 3. — С. 38−43.
  114. Сравнительный анализ антибактериальной активности антисептиков и антибиотиков на выборках Ps. aeruginosa / А. П. Красильников, П. И. Булай, А. А. Адарченко, О. П. Собещук // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. — № 8. — С. 30−33.
  115. , А.Г. Физическая химия : учеб. для хим.-технолог. специиальностей вузов / А. Г. Стромберг, Д. П. Семченко. М.: Высш. шк, 1988. — 379 с.
  116. Фармакологическая активность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо1,2-а.бензимидазолов / В. А. Анисимова,
  117. A.А. Спасов, В. А. Косолапов и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. — Т. 39, № 9. — С. 26−32.
  118. , Л.С. Методология создания новых дезинфицирующих средств / Л.С. Федорова// Дезинфекц. дело. 2008. — № 3. — С. 34−38.
  119. Целенаправленный поиск новых антигельминтиков производных 5(6)-аминофенилтио (окси)-2-аминобензимидазола. 1. Исследование связи структура — биологическая активность / Т. С. Соломинова,
  120. B.C. Пилюгин, А. А. Тюрин и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. — Т. 38, № 8. — С. 20−24.
  121. , М.Г. Перспективы и проблемы современной дезин-фектологии / М. Г. Шандала // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2003. — № 3. — С. 119−125.
  122. , М.Г. Современное состояние и возможные перспективы решения проблемы тестирования вирулицидности дезинфицирующих средств / М. Г. Шандала // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. — № 2. — С. 42−43.
  123. , М.Г. Субклеточные механизмы действия дезинфек-тантов. Влияние йода и хлорамина Б на рибосомы бактерий / М. Г. Шандала, Н. Н. Мищенко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. — № 4. — С. 7−10.
  124. , Т.М. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбо-нильных соединений с 0, N- и Ы, ТЧ-бинуклеофилами : автореферат дис. канд. фарм. наук / Т. М. Широнина. Пермь, 2002. — 18 с.
  125. , В.В. Дезинфектология : рук. для студентов мед. вузов и врачей /В.В. Шкарин, М. Ш. Шафеев. Ниж. Новгород: изд-во НГМА, 2003.-368 с.
  126. , В.В. Характеристика устойчивости к дезинфицирующим средствам возбудителей внебольничных инфекций /В.В. Шкарин, О. В. Ковалишена, А. С. Благонравова // Дезинфекц. дело. 2008. -№ 3. — С. 52−57.
  127. Экспериментальные исследования и клиническое применение октенисепта в ринологии / Г. З. Пискунов, С. З. Пискунов, С.П. Разинь-ков и др. // Рос. ринология. 1996. — № 5. — С. 23−25.
  128. , С.В. Линезолид первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов : перспективы лечения грам-положительных инфекций / С. В. Яковлев // Инфекции и антимикроб, терапия. — 2001. — Т. 3, № 6. — С. 169−174.
  129. Experimente zur physiologischen Verbesserung von Desin-fektionsmitteln / C. Beyer, K.D. Wozniak, K. Hohne, R. Laub // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. — № 11. — S. 625−626.
  130. Heeg, P. Schleimhautantiseptik derzeitiger Stand und Aspekte einer zukiinftigen Entwicklung / P. Heeg // Zeitschrift gesamte Hygiena. — 1990. -№ 2.- S. 83−86.
  131. Practical quidelines for the treatment of candidiasis / J.Y. Rex, T.J. Walsh, J.D. Sobel et all. // Clin. Infect. Dis. 2000. — V.30 (4). — P. 662 678.
  132. Socolowa, N.F. Antimicrobielle Wirksamkeit von Handeantiseptica / N.F. Sokolowa, A.N. Sukiasjan, W.I. Belowa // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. -№ 2. — S. 81−82.
  133. Untersuchungen zur Anwendung von Desinfektionsmittellosungen an einer Universitatsklinik / Ch. Miihlhausen, H. Liitz, E. Schtitz, S. Korn // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. — № 11. — S. 622−624.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!