Особенности лечения СД на фоне СН

Некоторые сахароснижающие средства не могут безопасно использоваться при СН, которая расценивается как относительное противопоказание к их приему.

Метформин является препаратом, официально противопоказанным при СН. Это связано с имеющимся риском развития спонтанного лактатацидоза, который в ряде случаев становится фатальным. В общей популяции риск этого осложнения крайне низок (единичные случаи на 100 тыс. пациентов), но в условиях застойной СН нарушения гемодинамики увеличивают вероятность развития лактатацидоза, особенно если у пациента имеются некоторые нарушения функции почек (что нередко встречается у диабетиков, особенно с сопутствующей СН).

Соответствующее предостережение было сделано FDA США и внесено в клинические руководства, посвященные ведению больных с СД. Так, стандарты по ведению больных СД Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA), которые обновляются ежегодно, уже несколько лет подряд указывают, что назначение метформина противопоказано лицам с застойной СН (уровень доказательности С) [2, 3]. Однако очень многие врачи продолжают назначать этот препарат диабетикам с СН, в связи с чем в 2005 г. в США и Канаде было проведено два важных ретроспективных исследования, посвященных изучению реальной опасности использования метформина на фоне СН.

В крупном американском исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) участвовали 16 417 больных с СД, госпитализированных по поводу СН; 13% из них были выписаны из стационара, получая метформин [4]. В канадском исследовании D.T. Eurich et al. (2005) участвовало меньше пациентов — 1833 диабетика с впервые диагностированной СН; 11% из них получали метформин, 47% - метформин и производные сульфонилмочевины [5]. Ни в одном из этих исследований не было отмечено высоких уровней лактатацидоза на фоне приема метформина. В канадском исследовании это осложнение вообще не было зарегистрировано ни у одного больного, а в американском риск развития лактатацидоза на фоне приема метформина и среди больных, не получающих этот препарат, был сравнимым (2,3 vs 2,6% соответственно; p=0,40). Мало того, ученые обнаружили, что метформин способствовал улучшению клинических исходов — уровень 1-летней летальности в исследовании D.T. Eurich et al. (2005) снижался на фоне приема метформина (в виде монотерапии или в комбинации с производными сульфонилмочевины) по сравнению с монотерапией производными сульфонилмочевины [5]. В исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) уровень 1-летней летальности на фоне приема метформина снижался в сравнении не только с производными сульфонилмочевины, но и с инсулинотерапией (24,7% в группе метформина, 36% в группах инсулина или производных сульфонилмочевины; p<0,0001) [4]. Метформин также способствовал уменьшению риска повторных госпитализаций.

Следует учитывать, что оба эти исследования были ретроспективными и не могут быть основанием для убедительных рекомендаций широко использовать метформин у больных СН как безопасное лекарственное средство. Для уточнения этого вопроса требуются специально спланированные проспективные рандомизированные исследования. Однако приведенные выше данные вынуждают обратить особое внимание на тактику сахароснижающей терапии у диабетиков с СН: вероятно, запрет на использование метформина не является достаточно обоснованным с точки зрения доказательной медицины. В связи с тем, что препарат не только оказался достаточно безопасным, но и продемонстрировал определенное улучшение клинических исходов, в том числе благоприятное влияние на выживаемость больных, по сравнению с другими вариантами противодиабетического лечения, необходимость уточнения этих данных не вызывает сомнений.

Еще одна группа препаратов, противопоказанная при СН, — это тиазолидиндионы. Доказательные данные о неблагоприятных эффектах тиазолидиндионов на сердечно-сосудистую систему начали накапливаться совсем недавно. И если в стандартах ADA 2007 г. [2] противопоказания к назначению этой группы препаратов еще не звучали (указывалось только, что они способствуют задержке жидкости и могут провоцировать развитие или прогрессирование застойной СН, в связи с чем их применение на фоне ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при уже существующей СН, требует соблюдения осторожности), то в документе пересмотра 2008 г. [3] уже специально оговорено, что тиазолидиндионы, как и метформин, при застойной СН на фоне СД не должны использоваться (уровень доказательности С). Это связано с появлением данных о том, что тиазолидиндионы могут увеличивать летальность таких больных.

Тиазолидиндионы способствуют задержке жидкости в организме и отекам (за счет этого пациент увеличивает вес в среднем на 1−3 кг). При использовании препаратов этой группы вместе с инсулином риск застойных явлений дополнительно значительно увеличивается. Некоторые исследования продемонстрировали, что в связи с этим на фоне приема тиазолидиндионов возрастает риск развития СН (J.A. Dormandy et al., 2005; H.C. Gerstein et al., 2006; P.D. Home et al., 2007).

Соответственно, для пациентов с уже имеющейся СН риски использования препаратов этой группы увеличиваются: усугубление застойных явлений приводит к быстрому прогрессированию СН, ее декомпенсации, неблагоприятно сказывается на прогнозе больных. Еще в 2003 г. ADA и Американская ассоциация сердца (American Heart Association, AHA) опубликовали совместный консенсус по применению тиазолидиндионов в контексте СН [6]. Согласно этому консенсусу применение препаратов этого класса при СН I-II ФК по NYHA должно быть осторожным, а при СН III-IV ФК их не следует использовать вообще. FDA США также не рекомендовала назначать тиазолидиндионы при СН III-IV ФК по NYHA.

Вместе с тем доказательные данные по этому поводу достаточно противоречивы. Еженедельно в научных журналах появляется масса новых сообщений, многие из которых подтверждают выводы об опасности приема тиазолидиндионов на фоне СН, а другие — нет. Например, в исследованиях M.J. Sutton et al. (2002) и H.J. Dargie et al. (2007) использование розиглитазона у больных СН не было ассоциировано с ухудшением функции ЛЖ и какими-либо другими неблагоприятными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы. Недавний метаанализ 7 рандомизированных клинических исследований (R.M. Lago et al., 2007), включивший более 20 тыс. пациентов, которые принимали пиоглитазон или розиглитазон, подтвердил, что тиазолидиндионы увеличивают риск развития СН, однако не смог доказать неблагоприятного влияния этих препаратов на риск кардиоваскулярной смерти [7]. Кроме того, в уже упоминавшемся крупном ретроспективном исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) [4] у пожилых диабетиков с СН риск смерти на фоне приема тиазолидиндионов, как и на фоне использования метформина, был не только не выше, но и достоверно ниже, чем на фоне сахароснижающих препаратов, не относящихся к инсулиносенситайзерам (инсулин, производные сульфонилмочевины): в группе тиазолидиндионов 1-летняя летальность составила 30,1%, в группе метформина — 24,7%, в группе не-инсулиносенситайзеров (инсулин или производные сульфонилмочевины) — 36,0% (p<0,0001). Однако на фоне приема тиазолидиндионов повышалась частота повторных госпитализаций по поводу СН (68 vs 65%, p=0,02) в отличие от метформина, использование которого было ассоциировано со снижением этого показателя [4]. Еще одно ретроспективное когортное исследование (D. Aguilar et al., 2007) также не подтвердило неблагоприятного влияния тиазолидиндионов на уровень летальности и риск госпитализации больных по поводу СН.

По данным некоторых авторов, застойные явления, которые вызываются препаратами этой группы, встречаются у относительно небольшого количества больных, редко требуют госпитализации даже при СН III ФК по NYHA и быстро исчезают при отмене препарата и назначении диуретиков при необходимости. Однако поскольку в настоящее время большинство рандомизированных клинических исследований с тиазолидиндионами исключают больных с СН, особенно с тяжелой (III-IV ФК по NYHA), убедительные доказательные данные, которые могли бы подтвердить или опровергнуть тезис об относительной безопасности этой группы препаратов у данной категории больных, отсутствуют. Авторы обзора [1] обнаружили только одно проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором тиазолидиндионы использовались у диабетиков с СН I-II ФК по NYHA (H.J. Dargie et al., 2007). По результатам этого исследования розиглитазон, принимаемый на протяжении 52 недель, не оказывал неблагоприятных эффектов на функцию сердца (состояние которой контролировалось в том числе с помощью эхокардиографии), хотя и увеличивал риск периферических отеков.

Таким образом, возможность применения тиазолидиндионов при СН (или при высоком риске СН) в настоящее время не определена. Учитывая противоречивость и ограниченность соответствующих доказательных данных, эксперты международных эндокринологических и кардиологических сообществ не рекомендуют прибегать к этим препаратам при СН, особенно при симптомной, тяжелой, декомпенсированной. Но очевидно, что изучение перспектив этой группы препаратов следует продолжать, особенно при СН I-II ФК по NYHA: возможно, в ближайшее время они «реабилитируются» в отношении нетяжелых вариантов течения СН, если на то будут получены достаточно веские основания.

Производные сульфонилмочевины являются более безопасными в этом отношении препаратами и потому они широко используются при сочетании СД и СН. В клинических исследованиях на сегодняшний день не обнаружено взаимосвязи между приемом сахароснижающих препаратов этой группы и повышением риска развития СН, риска госпитализации по поводу СН или летальности при СН у таких больных. Так, в исследовании UKPDS 33 (1998) прием производных сульфонилмочевины не изменил частоту регистрации новых случаев СН; в исследовании A.J. Karter et al. (2005) риск госпитализации по поводу СН был выше в группе инсулинотерапии, чем в группе приема производных сульфонилмочевины (p=0,05); в когортном исследовании F.A. Masoudi et al. (2005) не было обнаружено зависимости между приемом этих препаратов и увеличением летальности диабетиков с СН [4].

Однако пока не известно, улучшают ли производные сульфонилмочевины клинические исходы по сравнению с метформином или инсулинотерапией. В еще одном когортном исследовании (D.T. Eurich et al., 2005) 1-летняя летальность диабетиков с СН была выше в группе монотерапии производными сульфонилмочевины, чем на фоне приема метформина или комбинации метформина с производными сульфонилмочевины (52%, 33% и 31% соответственно) [5]. Для уточнения ответа на этот вопрос необходимо проведение специально спланированных проспективных исследований.

Наконец, важно отметить, что инсулинотерапия является независимым фактором риска как для развития СН, так и для увеличения летальности при СН у диабетиков. Убедительные доказательные данные по этому поводу были получены в целом ряде исследований (BEST, 2003; A.J. Karter et al., 2005; CHARM, 2005; S. Smooke et al., 2005). Хотя и в этом отношении не обошлось без противоречий: некоторые авторы докладывают об отсутствии неблагоприятного влияния инсулинотерапии и на риск развития СН (UKPDS 33, 1998), и на летальность при уже диагностированной СН (UKPDS 33, 1998; F.A. Masoudi et al., 2005).