Роль системных метаболических нарушений в патогенезе гипертонической болезни и ее исходов

Гипертоническая болезнь (ГБ) относится к числу важнейших факторов риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) и по патогенетической значимости приравнивается к гиперхолестеринемии и курению. Установлено, что распространенность ИБС, тяжесть ее клинического течения, частота развития основных конечных точек (инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечной недостаточности (СН) и кардиальной смерти) у лиц с ГБ увеличены в 2−3 раза.

До недавнего времени оставалось бесспорным положение, что в основе повреждающего действия ГБ лежит артериальная гипертензия (АГ). Наличие связи между артериальным давлением (АД) и риском развития атеросклероза подтверждается тем, что атеросклеротическое поражение характерно только для сосудов с давлением крови, превышающим 100 мм рт. ст., хотя остальные механизмы атерогенеза (липидные нарушения, гуморальные и гормональные факторы) действуют в равной степени на все другие отделы сосудистого русла. B соответствии с данными Фремингемского исследования, резкое возрастание риска развития кардиальных явлений отмечено при повышении систолического артериального давления (САД) выше 160 мм рт. ст. и диастолического (ДАД) — выше 104 мм рт. ст., а в последнее время установлено, что даже мягкое возрастание АД является фактором риска возникновения ИБС и ИМ [50]. B связи с этим в 2003 г. Joint National Committee on High Blood Pressure предложил понятие «предгипертензии», наличие которой сопровождается трехкратным возрастанием риска развития ГБ и ИБС [34, 70].

Несмотря на то, что на клиническом уровне картина ГБ представляется достаточно однородной, ее патогенез по многим аспектам остается дискуссионным. Прежде всего, не решен вопрос, в какой степени повреждение органов-мишеней, развитие ИБС и ИМ при ГБ являются прямым следствием АГ [18]. Ее значимость как самостоятельного фактора кардиоваскулярного риска разделяют далеко не все исследователи. В ряде плацебо-контролированных исследований антигипертензивная терапия у лиц с ГБ приводила к умеренному, но достоверному снижению риска развития инсульта, но не ИБС и ИМ. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что повышенное давление крови нельзя рассматривать как единственный или ведущий фактор, посредством которого ГБ приводит к развитию ИБС и ее тяжелых последствий. Показано, что у лиц с ГБ, которые умерли от ИМ, прижизненно отмечалось более низкое АД, чем у лиц, умерших от уремии, инсульта или застойной СН [14].

Установлено, что при сопоставимых величинах АД риск развития ИМ и инсульта при ГБ в 2,5 раза выше у лиц с высокой, чем с нормальной, и почти в 4 раза — с низкой активностью ренина плазмы, независимо от уровня холестерина (ХС), курения, возраста, содержания глюкозы [3, 8]. Данные других исследований также свидетельствуют о том, что угнетение ренин-ангиотензиновой системы (РАС) при ГБ сочетается с прямым атеропротекторным эффектом, независимо от изменений АД [16]. Так, частота развития конечных кардиоваскулярных точек и уменьшение массы левого желудочка (ЛЖ) у лиц с ГБ в течение 1 года наблюдения были значительно более выражены при применении ингибиторов РАС или блокаторов рецепторов ангиотензина II (А II), чем b-адреноблокатора атенолола, тогда как АД снижалось примерно в равной степени.

Отсутствие прямой зависимости между уровнем АД и выраженностью кардиоваскулярного риска подтверждено в исследовании 1109 пациентов с ГБ, которых наблюдали на протяжении 4,5 года. Риск развития конечных точек достоверно не отличался у лиц в 4 квартилях распределения среднего АД или САД, но был значительно повышен у лиц в двух верхних квартилях центрального пульсового АД (ПАД), измеренного при проведении коронароангиографии [29]. Аналогичная зависимость установлена в Framingham Heart Study и популяционном исследовании CAFE, в которых тяжесть течения ГБ, частота развития ИБС и ее конечных точек коррелировали с величиной пульсового, но не среднего АД [21]. В других исследованиях также показано, что только центральное ПАД, но не давление в плечевой артерии является достоверным предиктором кардиоваскулярного риска [68] и независимым фактором риска атеросклероза [36, 49, 55, 60].

С возрастом САД закономерно увеличивается в результате повышения жесткости стенки центральных артерий эластического типа, ДАД после 50 лет имеет тенденцию к снижению, и в результате увеличивается ПАД. Отражением этих изменений являются повышение скорости распространения пульсовой волны, которое более выражено в центральных эластических, чем в периферических артериях [4].

В последнее время в ряде эпидемиологических прои ретроспективных исследований подтверждено, что повышенное ПАД независимо связано с сердечно-сосудистым риском и является одним из важнейших его факторов. Установлено, что ПАД в плечевой артерии значительно более тесно сочетается с риском развития кардиоваскулярных событий, чем САД или ДАД, особенно у пожилых лиц [28]. Многие исследователи рассматривают центральное ПАД как главную детерминанту сердечно-сосудистого риска, так как оно является прямым отражением пульсового стресса, который действует на коронарные и церебральные сосуды [22, 26].

О значимости ПАД как независимого фактора риска атеросклероза и повышенной кардиоваскулярной летальности свидетельствуют результаты метаанализа данных 25-летних клинических наблюдений, проведенных с участием 12 763 лиц [48]. В Фремингемском исследовании также доказано, что тяжесть течения и частота летальных исходов при гипертензии коррелируют только с величиной пульсового, но не систолического, диастолического или среднего АД [22]. Объясняют это тем, что возрастание ПАД и частоты сокращений сердца (ЧСС) сопровождается увеличением амплитуды и частоты растяжения стенки сосуда. При наблюдении 3337 лиц риск развития тяжелых клинических проявлений ИБС на протяжении 43,4 мес достоверно коррелировал с интенсивностью систоло-диастолического растяжения сонной артерии, и отношение величины риска в третьем квартиле интенсивности растяжения стенки к таковому в первом составило 1,8 [33]. Повреждающее действие усиленного растяжения стенки опосредуется в значительной мере через активацию локальной РАС, что способствует развитию митогенного и провоспалительного процессов и ослабляется при применении как блокаторов кальциевых каналов, так и блокаторов рецепторов, А II [58].

Значимость ПАД как фактора сердечно-сосудистого риска особенно отчетливо проявилась в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), в котором пациенты с АГ и гипертрофией ЛЖ были распределены на квартили по величине ПАД. В группе лечения атенололом риск развития композитной конечной точки, инсульта, ИМ и общей смертности в верхнем квартиле ПАД по сравнению с нижним был выше соответственно на 28; 84; 44 и 41%. У пациентов, получавших лозартан, установлена аналогичная, но менее выраженная закономерность, и значение риска возрастало от 12 до 32% при сопоставлении 1-го и 4-го квартилей. При этом выраженность гипотензивного эффекта проведенной терапии была аналогичной [23].

Характерно, что амплитуда ПАД в периферических отделах артериального русла существенно превышает амплитуду в аорте [10]. Связано это с тем, что пульсовая волна, возникающая при изгнании крови из желудочка, беспрепятственно распространяется до уровня периферических артерий мышечного типа и артериол — резистивного отдела сосудистой системы, где резко уменьшается просвет сосуда. В этом участке возникает отраженная пульсовая волна, которая движется в ретроградном направлении и накладывается на следующую распространяющуюся волну, в результате чего возрастает как САД, так и ПАД. В нормальных условиях наложение распространяющейся и отраженной пульсовых волн происходит на периферии, в связи с чем САД и ПАД в ветвях плечевой или бедренной артерий может превышать давление в аорте и внутрижелудочковое систолическое давление на 20 мм рт. ст. в покое и на 80 мм рт. ст. — при физической нагрузке [45].

У молодых здоровых лиц отраженная волна возвращается к сердцу в конце систолы и способствует коронарному кровотоку в диастолу. У лиц пожилого возраста в результате повышения жесткости стенки сосуда пульсовая волна движется быстрее и возвращается раньше, образуя второй пик повышения давления во время поздней систолы. Поэтому отрицательный эффект повышения жесткости стенки артериальных сосудов заключается не только в возрастании амплитуды первичной волны, но и позднего систолического и, соответственно, ПАД, которое фактически является компонентом постнагрузки [47, 48].

Помимо этого, градиент центрального и периферического ПАД определяется ЧСС, и при нормальной частоте интерференция исходящей и отраженной пульсовых волн происходит на периферии, не отражаясь на центральном ПАД. Однако по мере развития брадикардии точка наложения этих волн все больше смещается по направлению к сердцу, и влияние урежения сокращений сердца на САД и ПАД в аорте в 5 раз более выражено, чем в периферических артериях. При этом ЧСС оказывает минимальное влияние на амплитуду исходящей волны, тогда как амплитуда отраженной волны возрастает на 3 мм рт. ст. при уменьшении ЧСС на 10 сокращений в 1 мин.

Эти данные противоречат классическим представлениям о существовании прямой линейной зависимости между ЧСС и риском развития летального исхода. Установлено, что он возрастает на 1% при каждом дополнительном сокращении сердца, а у лиц с увеличением ЧСС на 5 сокращений в 1 мин риск возникновения летальных событий от всех причин повышается на 78%. В исследовании, проведенном с участием пациентов с АГ, у лиц с ЧСС менее 60 в 1 мин отмечали наименьший, а с ЧСС более 81 в 1 мин — наибольший риск развития смерти как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении в среднем 897 дней наблюдения, и различие в уровне риска равнялось 78%. В другом исследовании у 24 913 пациентов с ИБС на протяжении 14,7 года наблюдения общая и сердечно-сосудистая летальность достоверно возрастали при увеличении ЧСС [17].

При каждом сердечном цикле в сосудистой стенке возникает механический стресс, и он является фактором, который провоцирует повреждение эндотелия и развитие атеросклероза уже с первого сокращения сердца. Поэтому ЧСС в покое является достоверным предиктором сердечнососудистой смерти, и учащение ритма свыше 70 в 1 мин сочетается с возрастанием кардиоваскулярного риска и сокращением продолжительности жизни, независимо от других факторов (гипертензии, сахарного диабета и курения [21]), а урежение сокращений сердца защищает эндотелий и замедляет развитие атеросклероза [62].

На основании этих данных было высказано предположение, что уменьшение ЧСС должно оказывать положительное действие у больных с кардиальной патологией. Однако в ряде крупных клинических исследований установлено, что замедление сокращений сердца при лечении больных с АГ сочеталось с резко выраженным отрицательным эффектом. В метаанализе 22 рандомизированных контролированных исследований 1966;2008 гг. уменьшение ЧСС у лиц с АГ в течение 1 года лечения сочеталось с достоверным возрастанием риска развития ИБС и летального исхода. При этом в 9 исследованиях 34 096 пациентов получали b-адреноблокаторы, 30 139 — другие антигипертензивные препараты, 3987 — плацебо. Достижение самой низкой ЧСС в группе лиц, получавших b-адреноблокаторы, сочеталось с возрастанием летальности от всех причин, кардиальной летальности, ИМ, инсульта и СН. Аналогичный эффект установлен и при других стратегиях лечения, сопровождающихся резким уменьшением ЧСС [5].

Этот парадоксальный факт получил разъяснение в дальнейших исследованиях, показавших, что уменьшение ЧСС сопровождается возрастанием амплитуды ПАД, которое определялось повышением влияния отраженной пульсовой волны [70]. При регрессионном анализе подтверждено, что уменьшение ЧСС при антигипертензивной терапии, основанной на b-адреноблокаторах, является важнейшим механизмом, определяющим менее выраженное уменьшение центрального аортального давления относительно изменения давления в плечевой артерии [71]. В исследовании CAFEP (Conduit Artery Functional End Point) при том же периферическом АД аортальное пульсовое давление при применении атенолола было на 4,3 мм выше, чем при применении амлодипина, и это сопровождалось повышением риска развития коронарных явлений на 14%, а инсульта — на 23% [70]. Кроме того, возрастание ударного объема при уменьшении ЧСС также обусловливало увеличение ПАД и повышение риска развития кардиоваскулярных явлений у лиц с АГ [24]. Поэтому b-адреноблокаторы, несмотря на высокую антигипертензивную эффективность, оказались неэффективными в предупреждении ИБС, снижении общей и сердечнососудистой смертности у лиц с АГ [31].

Помимо этого, возрастание ПАД является отражением повышенной жесткости стенки артерий в результате развития в ней воспаления и метаболических нарушений, то есть проявлений раннего атеросклеротического поражения, и на эти процессы b-адреноблокаторы не оказывают влияния. гипертонический атеросклероз ишемический Неоднократно показано, что ГБ сочетается с развитием хронического воспаления как системного, так и локального, непосредственно в миокарде и в стенке сосуда, и у пациентов с АГ отмечается повышенный тканевой и плазменный уровень провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли a, интерлейкина-6 [11] и С-реактивного протеина (СРП) [2, 6]. Многофакторный регрессионный анализ данных, полученных при исследовании 41 пациента с ГБ, позволил установить наличие независимой связи между ПАД, содержанием СРП и суммарной толщиной комплекса интима — медиа сонной артерии как маркера начального атеросклероза [40].

Об отсутствии прямой зависимости между уровнем АД, развитием ИБС и ее конечных точек свидетельствуют также данные ряда крупных клинических исследований, в которых антигипертензивная терапия значительно снижала риск развития инсульта, застойной СН, тогда как риск летального исхода от ИБС даже возрастал, несмотря на эффективный контроль АД [3]. Установлено, что при нелеченой ГБ с высоким уровнем АД 50−65% лиц умирают от застойной СН и только 10−12% - от последствий ИБС. При длительном наблюдении 458 подобных пациентов были констатированы 212 летальных исходов, и ИБС была причиной смерти не более чем в 20% случаев. В то же время, у леченых пациентов с АГ и эффективным контролем АД основной причиной летального исхода был ИМ, его отмечали в 40−42% случаев.

Различие в значимости ГБ и АГ как факторов развития и прогрессирования ИБС наиболее отчетливо проявилось при проведении антигипертензивной терапии препаратами различных классов. В большом числе исследований у пациентов с ГБ показано большее влияние на конечные кардиальные точки ингибиторов РАС по сравнению с блокаторами b-адренорецепторов [18]. Так, в исследовании LIFE лозартан — блокатор рецепторов, А II — значительно более эффективно уменьшал тяжесть клинического течения и частоту летальных исходов у пациентов с ГБ по сравнению с атенололом при равной антигипертензивной эффективности [13]. В KYOTO HEART Study, в которое был включен 3031 пациент с неконтролируемой гипертензией, присоединение валсартана — блокатора рецепторов, А II — к стандартной терапии способствовало уменьшению количества конечных точек на 46% на протяжении 3,27 года наблюдения, и этот эффект отчетливо сочетался с умеренной антигипертензивной эффективностью лечения [57].

У крыс со спонтанной гипертензией (СГК) при исследовании эффективности различных антигипертензивных препаратов только ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов, А II способствовали сохранению функции эндотелия, предупреждали развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов. В то же время, b-адреноблокаторы атенолол и карведилол не оказывали подобного действия при сопоставимом гипотензивном эффекте [64]. Помимо этого, при длительном наблюдении у СГК отмечено быстрое и закономерное развитие гипертрофии и недостаточности сердца. Однако применение эпросартана в течение 28 нед сопровождалось значительным уменьшением частоты летальных исходов, инфильтрации миокарда макрофагами, сохранением функции ЛЖ на фоне только умеренного (на 16%) уменьшения АД [7].

Отсутствие прямой связи между уровнем АД у лиц с ГБ, тяжестью ее течения и значимостью как фактора риска возникновения и прогрессирования ИБС подтверждает положение о том, что АГ закономерно развивается в сочетании с другими факторами сердечно-сосудистого риска и действует в комплексе с ними [26]. Несмотря на то, что в настоящее время порогом АГ считается давление крови, превышающее 140/90 мм рт. ст. (130/80 мм рт. ст. у лиц с сахарным диабетом), в ряде исследований показана эффективность антигипертензивной терапии, начинающейся при более низком АД, но при наличии сопутствующих факторов риска [49, 51]. В то же время, при их отсутствии лечение пациентов с предгипертензивным уровнем АД (между 120/80 и 139/89 мм рт. ст.) не сочеталось с уменьшением частоты летальных исходов на протяжении 12,8 года наблюдения [39].

В 2005 г. группа экспертов (Hypertension Writing Group, HWG) предложила новое определение ГБ, в котором она рассматривается как «прогрессирующий кардиоваскулярный синдром, возникающий в результате действия комплекса взаимосвязанных причин». Это определение означает, что диагностика ГБ должна осуществляться не изолированно по наличию АГ, а в контексте с другими факторами сердечно-сосудистого риска. Более того, указывается, что «…ранние маркеры синдрома присутствуют еще до того, как отмечается повышенное давление крови, и поэтому диагноз ГБ не может устанавливаться только по повышению АД до уровня, превышающего какую-то пороговую величину. Развитие кардиоваскулярной патологии и поражение почек могут возникать при давлении крови на уровне, который еще не рассматривается как патологический» [20, 67].

Эксперты HWG полагают, что пациент должен считаться «гипертензивным» даже в отсутствие стабильно повышенного уровня АД, но при наличии транзиторных эпизодов гипертензии в сочетании хотя бы с одним фактором сердечнососудистого риска. В результате интегральное значение риска может возрастать практически в 20 раз при том же уровне АД, но с учетом всех других факторов [44]. Это означает, что при диагностике и лечении ГБ необходимо учитывать не только уровень АД, но и наличие сопутствующих факторов риска [71].

У лиц с ГБ тенденцию к сочетанию АГ с другими факторами атерогенеза отмечают с высокой закономерностью, и примерно у половины всех лиц с АГ установлено наличие инсулинорезистентности (ИР) [53, 54], признаков системной эндотелиальной дисфункции и хронического субклинического системного воспаления [42, 64]. Более того, многие исследователи рассматривают не АГ, а метаболический синдром (МС) в целом, одним из компонентов которого является АГ, как важнейший фактор сердечнососудистого риска. Так, при исследовании 350 женщин с ГБ подгруппа с сочетанием АГ и МС характеризовалась значительно более тяжелым профилем риска, прежде всего, большей интенсивностью системного воспаления и более выраженной дисфункцией эндотелия, а также меньшей эффективностью терапии [53, 54]. В экспериментальных условиях показано, что развитие АГ у мышей с моделью МС происходит в комплексе с увеличением содержания в крови триглицеридов (ТГ), глюкозы и инсулина, и это свидетельствует о наличии у отмеченных нарушений единой патогенетической основы [9, 68].

Связь между уровнем АД и факторами сердечно-сосудистого риска, входящими в состав МС, отмечена в исследовании 258 женщин. Показано, что распространенность МС прогрессивно возрастала при увеличении АД, достигая в каждом последовательном тертиле САД 10,5; 15,1 и 58,1%, ДАД — 9,3; 23,3 и 54,7%. Помимо этого, количество компонентов МС было наибольшим в 3-м тертиле относительно двух первых. В отсутствие АГ распространенность МС даже у лиц с избыточной массой тела и ожирением была значительно ниже [25].

Существенную роль в связи АГ с метаболическими факторами сердечнососудистого риска играет ожирение как одно из важнейших проявлений МС. Установлено, что большинство лиц с ГБ характеризуются наличием ожирения, и САД и ДАД возрастают практически линейно в диапазоне величины индекса массы тела от 16 до 35 кг/м 2. Даже умеренное увеличение массы тела сопровождается возрастанием АД, а уменьшение — снижает риск развития АГ у лиц с избыточной массой тела [34, 44]. Эта связь может определяться при наличии ожирения снижением уровня адипонектина в крови, который обладает антигипертензивным, противовоспалительным и инсулинсенситизирующим действием. В ряде клинических наблюдений установлено, что гипоадипонектинемия является фактором риска развития АГ, независимо от индекса массы тела, наличия ИР и сахарного диабета, так как она сочетается с дисфункцией эндотелия и уменьшением высвобождения оксида азота [28]. При исследовании 568 жителей Китая у лиц с АГ наблюдают достоверное снижение уровня адипонектина в сочетании с повышением уровня провоспалительного цитокина — ингибитора активатора плазминогена [32]. В популяционном исследовании более 2800 лиц в течение 5 лет в 70 случаях развилась ГБ, предиктором которой было уменьшение содержания адипонектина в крови, и в нижнем тертиле его концентрации риск развития ГБ был повышен в 3 раза [12].

Неоднократно показано частое сочетание повышенного АД и ИР, высокая распространенность нарушенного гомеостаза глюкозы на фоне АГ как у лиц с ГБ, так и у СГК [32]. При исследовании 1106 лиц с ГБ без сахарного диабета 2-го типа или ИБС, находящихся на эффективной антигипертензивной терапии, нарушенная толерантность к глюкозе была отмечена в 41% случаев, хотя 67% из этих пациентов характеризовались компенсированным характером нарушений с нормальным или даже сниженным уровнем глюкозы в крови натощак [33]. Еще более высокая распространенность нарушенной толерантности к глюкозе, достигающая 51%, характерна для нелеченой гипертензии [38].

Высказано предположение, что связь между АГ и ИР в значительной степени определяется воспалительной природой ГБ с активацией матриксных металлопротеиназ (ММП) в стенке микрососудов, в тучных клетках и лейкоцитах, что приводит к отщеплению мембранных рецепторов, в частности — рецепторов инсулина. Показано, что возрастание протеазной активности клеток крови и стенки сосуда у СГК сочеталось со значительным уменьшением плотности рецепторов инсулина, развитием ИР, повышением уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови. Блокада MMП устраняла эти эффекты в сочетании с уменьшением АД [15].

Однако до настоящего времени положение о патогенетической взаимосвязи АГ, системного воспаления и метаболических нарушений при ГБ имеет в основном теоретический и даже гипотетический характер. В клинической практике доминирует положение об АГ как если не единственном, то ведущем компоненте ГБ, определяющем ее значение как одного из важнейших факторов риска развития кардиоваскулярной патологии. Уровень АД остается основой диагностики и критерием эффективности лечения больных с ГБ, несмотря на то, что этот принцип может значительно снижать эффективность предупреждения развития ИБС и ее конечных точек.

Все сказанное послужило основанием для проведения клинико-экспериментального исследования, целью которого явилось определение закономерности сочетания АГ, системных метаболических нарушений и возрастания проатерогенного потенциала крови, а также возможные механизмы их сочетанного развития. Решение этой проблемы имеет существенное значение в более расширенном и углубленном понимании патогенеза ГБ, в совершенствовании ее диагностики с учетом всех компонентов процесса и патогенетически основанной терапии, направленной на снижение величины интегрального кардиоваскулярного риска.