Введение. 
Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени

Основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени, вне зависимости от этиологического фактора, приводящего к ее повреждению — это процесс фиброгенеза. Завершающая стадия фиброза печени, которая клинически манифестируется циррозом печени и его осложнениями (печеночная недостаточность и портальная гипертензия), во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки актуальной выживаемости данной группы больных. Развитие фиброза печени, которое сопровождается отложением компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген I, III, IV типов, ламинина, фибронектина и т. д. в пространствах Диссе, приводит к образованию базальной мембраны эндотелиоцитов внутридольковых венозных капилляров. Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе, как «феномен капилляризации синусоидов». Эти изменения обусловливают нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами, что приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, развивается синдром портальной гипертензии и включаются функциональные порто-кавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании вышеописанных изменений с течением времени формируется цирроз печени и его классические морфологические признаки: широкие фиброзные поля, нарушение архитектоники органа и наличие регенераторных узлов [3,4].

Важность диагностики и оценки степени фиброза определяется теми функциональными и структурными последствиями, к которым приводит его развитие:

нарушение процессов обмена между гепатоцитами и кровью в синусоидах (капилляризация синусоидов);

шунтирование крови (сброс крови из приносящих сосудов в печеночные вены);

способствование прогрессированию хронического заболевания печени в сторону цирроза;

сужение спектра и снижение эффективности лечебных мероприятий.

В зависимости от локализации и распространенности фибротического процесса различают следующие формы фиброза печени:

Венулярный и перивенулярный фиброз. Развивается в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен. Характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно-сосудистой недостаточности.

Перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов). Синтез коллагена осуществляется клетками Ито, расположенными в пространстве Диссе, при их активации и трансформации в миофибробласты. В результате отложения коллагеновых волокон нарушается обмен между гепатоцитами и плазмой крови в синусоидах. Перицелюллярный фиброз наблюдается при хроническом вирусном гепатите и алкогольной болезни печени.

Септальный — возникает на месте мостовидных некрозов (например, при вирусном гепатите). Образующиеся фиброзные септы соединяют соседние портальные тракты (порто-портальные септы) или портальные тракты и центральные вены (порто-центральные септы), что приводит к нарушению долькового строения печени. В септах можно увидеть сосуды-анастамозы (шунты), по которым кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии напрямую поступает в центральные (печеночные) вены в обход функционально-активной паренхимы печени, что приводит к развитию тканевой гипоксии и портальной гипертензии.

Портальный и перипортальный фиброз — характерный признак хронического гепатита (вирусного, алкогольного, аутоиммунного). Клетки воспалительного инфильтрата, локализованные в портальных трактах, выделяют цитокины (ТНФ, ИЛ-1,2,6), которые активируют фибробласты и синтез ими коллагена.

Перидуктальный фиброз — концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Наблюдается при склерозирующем холангите (первичном и вторичном) и имеет важное диагностическое значение.

Смешанный — самая частая форма фиброза, при которой представлены в разных соотношениях остальные формы фиброза.

При интерпретации морфологических изменений (в частности, распространенности и локализации фиброза печени) всегда необходимо учитывать клинические симптомы и анамнестические данные заболевания, так как ни одна из указанных форм фиброза не дает полного представления об определенном этиологическом факторе и не отражает всего многообразия его механизмов повреждающего воздействия на печень.

Фиброзные изменения возникают при большинстве хронических заболеваниях печени. При тяжелом, неподдающемся лечению заболевании печени фиброз может принять прогрессирующее развитие и перейти в цирроз.

Существуют разные способы морфологической оценки выраженности фиброзных изменений в ткани печени. В клинической практике широко применяется полуколичественная оценка фиброза. Различными группами исследователей предложено несколько систем его оценки (МЕТАVIR, Knodell, Ishak). Целью оценки является получение суммарного, клинически значимого показателя, отражающего все морфологические признаки (локализацию распространенность выраженность) повреждения ткани печени. Основное неудобство при работе с этими системами — отсутствие четкого разграничения критериев оценки фиброза печени, с одной стороны, и показателей оценки выраженности некро-воспалительной реакции (индекс гистологической активности — ИГА) — с другой, что нередко приводит к неоднозначной трактовке полученных результатов [3,12,18].

Очень удобной в повседневном применении является полуколичественная система оценки фиброза, разработанная В. В. Серовым в 1996 году. В. В. Серов выделяет 4 степени фиброза, которым присваивается разное количество баллов — от 1 до 4, а ИГА оценивается отдельно.

К сожалению, до настоящего времени морфологическая оценка остается субъективной и зависит от опыта и квалификации патоморфолога [3,14]. С целью исключения данного обстоятельства итальянскими авторами Caballero T. et al. в 2001 году предложена автоматизированная система количественной оценки фиброза печени с помощью компьютерной программы «Фиброквант». В память компьютера внесены средние значения основных параметров структурных единиц печени (ширина портальных трактов, диаметр сосудов и т. д.).

Заключение

выдается на основании сравнения показателей, заложенных в компьютере, и индивидуальных показателей пациента [15,16].

Основным способом получения ткани печени для последующей морфологической оценки, является пункционная биопсия. Данная методика широко доступна и безопасна, проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения и эффективности лечения, а морфологическая оценка, основанная на ее применении, позволяет, как было сказано выше, оценить локализацию и распространенность фибротического процесса. Более широкое внедрение биопсии печени в клиническую практику специализированных отделений ограничивается наличием нескольких проблем: отсутствием нормативных документов, регламентирующих проведение манипуляции; нехваткой квалифицированных морфологов, способных объективно описать и дать количественную оценку морфологическим признакам; инвазивным характером процедуры и потенциальным риском развития осложнений, который напрямую зависит от опыта врача, проводящего биопсию [3].

Другая группа методов оценки фиброза печени — это современные методы визуализации (УЗИ, КТ, ЯМРТ). Отсутствие четких критериев оценки фиброза на ранних этапах его развития не позволяет использовать эту группу методов на доцирротической стадии заболевания, что затрудняет постановку клинического диагноза и оценку жизненного прогноза у конкретного пациента. Сегодня методы визуализации широко используются в диагностике осложнений цирроза печени (портальной гипертензии, асцита и т. д.), но как раз наличие осложнений цирроза является фактором, ограничивающим спектр терапевтических воздействий, направленных на устранение этиологического фактора болезни (назначение интерферонотерапии больным вирусными поражениями печени).

Эластометрия, основанная на применении аппарата «Фиброскан», позволяет оценить наличие фиброза печени неинвазивным способом, генерируя вибрационные импульсы, и путем компьютерного анализа их отраженных волн позволяет судить об изменении эластических свойств печени и прогрессировании фиброза.

Применение аппарата совершенно безвредно (аналогично ультразвуковому исследованию печени) и не сопровождается никакими неприятными ощущениями для пациентов. Неинвазивность и безопасность методики позволяют использовать ее в амбулаторных условиях и значительно расширяют показания и круг пациентов, которым целесообразно проведение данного обследования.

Еще одна группа методов оценки фиброза — это биохимические и молекулярные методы. Модель диагностики основывается на наличии баланса между процессами фиброгенеза и фибринолиза. Основными регуляторными медиаторами являются матрикс металопротеиназ и их тканевые ингибиторы. В зависимости от преобладания активности одной из этих двух групп медиаторов нарушается равновесие процессов синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса. Сама диагностика основывается на определении компонентов, входящих в состав экстрацеллюлярного матрикса, и продуктов, получаемых в результате его распада в сыворотке крови [10,13].

Результаты международных мультицентровых исследований показали высокодостоверную корреляцию между активностью процессов фиброгенеза и сывороточным уровнем коллагена IV типа, N-терминальным пептидом проколлагена III типа, гиалуроновой кислотой, ТИММП-1, что является серьзным основанием для продолжения исследований в этом направлении.