Печень и алкоголь: алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь не имеет географических границ. Во всем мире люди продолжают употреблять алкоголь, нанося непоправимый вред своему здоровью. Хотя за последнее время потребление алкоголя значительно сократилось, по крайней мере, в развитых странах, тем не менее, статистика не внушает оптимизма. Так, в США диагностическим критериям алкоголизма отвечают 13,8 млн. человек. Среди них более чем у 2? млн. отмечается поражение печени и около 14 тыс. ежегодно умирают от цирроза печени [1].

Считается, что употребление более 80 г этанола в сутки (1 л вина, около 3,6 л пива и приблизительно 250 г крепких спиртных напитков) может привести к клинически явному заболеванию печени у мужчин. У женщин эта доза в 2−4 раза меньше. Однако риск развития алкогольной болезни печени сопряжен с гораздо меньшей дозой, а именно с употреблением 30 г этанола в сутки [1].

Метаболизм этанола в печени. В окислении этанола в печени принимают участие три ферментные системы: алкогольдегидрогеназы, цитохром P4502E1 и каталазы. Каталазная система играет минимальную роль в метаболизме этанола. Алкогольдегидрогеназы — это цитоплазматические ферменты, существующие в виде изоформ в печени человека. Они ответственны за метаболизм алкоголя, когда его концентрация в крови и тканях относительна низка. При употреблении больших количеств алкоголя и при хроническом приеме этанол активирует систему цитохрома (CYP2E1). И алкогольдегидрогеназа, и СYP2E1 превращают этанол в ацетальдегид. Затем ацетальдегид превращается альдегиддегидрогеназой в ацетат. Редко ацетальдегид метаболизируется в ацетат другими ферментами: альдегидоксидазой и ксантиноксидазой. Ацетальдегид — высокореактивный и потенциально токсичный метаболит этанола. К счастью, печень способствует быстрой и эффективной элиминации этого соединения. Если способность печени удалять ацетальдегид нарушается, то он накапливается в печени и крови. Именно ацетальдегид вызывает покраснение лица, тахикардию, а иногда и сосудистый коллапс [2,3].

Метаболизм этанола в желудке. Хотя печень — основное место метаболизма этанола, но он также окисляется и в желудочно-кишечном тракте. Изоформы алкогольдегидрогеназы были обнаружены в желудке и кишечнике. Желудочная алкогольдегидрогеназа осуществляет первый этап метаболизма этанола, в результате которого количество этанола, поступающего в портальный кровоток, уменьшается. Активность желудочной алкогольдегидрогеназы меньше у женщин и может подавляться рядом лекарственных препаратов (например, ацетилсалициловой кислотой или блокаторами гистаминовых рецепторов II типа) [2,3].

Патогенез алкогольной болезни печени. Опосредованное алкогольдегидрогеназой окисление этанола связано с восстановлением окисленного никотинамидаденин динуклеотида (НАД+) до восстановленного никотинамидаденин динуклеотида (НАДН) (рис. 1). Избыточное количество НАДН приводит к сдвигу окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита и изменению других НАД±зависимых процессов, включая метаболизм липидов и углеводов. Последствия этих процессов — стимуляция синтеза жирных кислот, подавление в-окисления в митохондриях, нарушение процессов глюконеогенеза за счет уменьшения его субстратов, в частности, оксалоацетата, пирувата и дигидроксиацетатфосфата. Все это способствует накоплению жирных кислот в цитоплазме гепатоцита, где они эстерифицируются и откладываются в виде триглицеридов, приводя, в конечном итоге, к развитию стеатоза в печени. При недостатке углеводов в рационе питания нарушение процессов глюконеогенеза обусловливает возникновение симптомов гипогликемии [3,4].

Сдвиг окислительно-восстановительного потенциала в сторону восстановления и последующие реакции, описанные выше, характерны для острых последствий окисления этанола. Они обратимы в случае абстиненции. При хроническом употреблении алкоголя происходит повреждение митохондрий гепатоцита и нарушение повторного окисления НАДН в НАД+.

Окисление этанола ведет к образованию нескольких свободных радикалов в печени. К ним относятся гидроксиэтиловый радикал, супероксид анион (О 2-) и гидроксильный радикал (ОН-). Эти три радикала вызывают различные повреждения внутриклеточных компонентов. Классически образование радикалов связывают с окислением этанола системой цитохрома CYP2E1. Однако это не совсем так. Было проведено одно весьма интересное исследование, где мышам, у которых отсутствовал CYP2E1, вводили этанол. Однако в печени этих мышей продолжали образовываться свободные радикалы, несмотря на полное отсутствие CYP2E1 [5]. Таким образом, данное исследование позволило предположить, что в образовании свободных радикалов в печени под воздействием этанола вовлечен не один механизм и более чем один тип клеток. К таким механизмам можно отнести мобилизацию железа из ферритина под действием избытка НАДН и участие различных типов клеток (лейкоцитов, нейтрофилов, а также Купфферовских клеток) [2,3]. алкогольный печень этанол Свободные радикалы взаимодействуют с ненасыщенными липидами и запускают перекисное окисление липидов. Хроническое употребление этанола ведет к перекисному окислению липидов в печени, которое, в свою очередь, вызывает повреждение тканей и развитие фиброза. Свободные радикалы также повреждают и клеточную ДНК. Митохондриальная ДНК более чувствительна к окислительному повреждению, чем ядерная ДНК, так как в меньшей степени защищена гистоновыми и негистоновыми белками, а также из-за меньшей способности к репарации. Оксиданты могут вызывать мутации в митохондриальной ДНК, что приводит к дисфункциям митохондрий. Эффекты свободных радикалов на печень усиливаются из-за того, что этанол приводит также и к нарушению антиоксидантной защиты. Хроническое употребление этанола приводит к уменьшению витаминов, А и Е, а также глутатиона. При дефиците витамина Е усиливается перекисное окисление липидов. Нехватка витамина, А способствует повреждению лизосом, а снижение содержания глутатиона ведет к нарушению функции митохондрий и делает клетку более чувствительной к апоптозу [3,4].

Гипоксия. Хроническое употребление алкоголя вызывает гиперметаболическое состояние печени с повышенным потреблением кислорода клетками печени. Это состояние увеличивает порто-центральный кислородный градиент, оставляя перицентральные гепатоциты в состоянии относительной гипоксии. Все это приводит к истощению АТФ и повреждению печени [3].

Действие ацетальдегида. Хотя ацетальдегид в норме быстро метаболизируется в печени до ацетата, у алкоголиков он значительно замедлен, что приводит к накоплению ацетальдегида. При достижении определенной, достаточно высокой концентрации он становится субстратом ксантин оксидазы и альдегид оксидазы, в результате чего образуются свободные радикалы. Кроме того, ацетальдегид нарушает бета-окисление жирных кислот в митохондриях и взаимодействует со специфическими аминокислотными остатками на клеточных белках с образованием ацетальдегид-белковых побочных продуктов. Эти продукты способствуют развитию алкогольной болезни печени за счет образования неоантигенов, которые вызывают иммунный ответ и усиливают синтез коллагена в печени. Ацетальдегид может вступать в реакции с такими белками, как тубулин, в результате вызывая нарушение объединения микротрубочек, что, в свою очередь, повреждает транспортные процессы в гепатоците и нарушает синтез белка. Итог этих изменений — баллонная дилатация гепатоцитов — характерный признак алкогольной болезни печени [2].

Иммунные и воспалительные механизмы повреждения печени. Купфферовские клетки, которые, по сути, являются макрофагами печени, вырабатывают оксиданты и цитокины, в норме выполняющие защитные функции. Хроническое употребление алкоголя вызывает патологическую активацию Купфферовских клеток. При этом цитокины и оксиданты, высвобождающиеся из этих клеток, вызывают повреждение печени. Центральную роль Купфферовских клеток в патогенезе алкогольной болезни печени доказали исследования, проведенные на лабораторных животных. При алкоголизации крыс, лишенных функционально способных Купфферовских клеток, повреждения печени у них не возникало. Среди множества веществ, вырабатываемых активированными Купфферовскими клетками — фактор некроза опухоли — б (ФНО-б), трансформирующий фактор роста — в (ТФР-в) и супероксид, по всей видимости, играют главную роль в алкогольном поражении печени. При хроническом употреблении этанола ФНО усиливает апоптоз гепатоцитов. ФНО также вызывает экспрессию в печени многих цитокинов и молекул клеточной адгезии, которые привлекают лейкоциты в печень. Среди этих цитокинов и молекул — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, макрофагальный воспалительный белок-1б, 1 В и онкоген роста альфа. Эти провоспалительные цитокины приводят к синдрому алкогольного гепатита. Уровни ФНО и ИЛ-8 в крови коррелируют с тяжестью заболевания. Вырабатываемый клетками Купффера супероксид обладает свойствами сравнимыми с ФНО. Супероксид активирует ядерный транскрипционный фактор NF-кв, который напрямую регулирует транскрипцию генов, кодирующих цитокины и молекулы клеточной адгезии [4].

Если гепатоцеллюлярные белки образуют побочные продукты с альдегидом или гидроксиэтиловым радикалом, то подобные соединения могут вызвать иммунный ответ. Антитела, направленные против таких измененных белков, определяются в крови пациентов с алкогольной болезнью печени. Однако роль этих аутоантител в патогенезе заболевания пока не ясна [6].

Механизмы фиброза. Фиброз печени — тяжелое потенциально необратимое последствие хронического употребления этанола. Фиброз развивается у 10−15% алкоголиков, но почти у 50% с клинически явной алкогольной болезнью печени. Центральным патофизиологическим механизмом алкогольной болезни печени является активация звездчатых клеток. Звездчатые клетки расположены в пространствах Диссе между гепатоцитом и эндотелием синусоида. В норме звездчатые клетки находятся в состоянии покоя и являются местом хранения витамина, А в организме. При повреждении печени, вызванном как употреблением алкоголя, так и другими токсическими или вирусными агентами, звездчатые клетки начинают пролиферировать и превращаются в миофибробластподобные клетки. Активированные звездчатые клетки начинают вырабатывать коллаген. В результате развивается перисинусоидальный фиброз, характерный для алкогольной болезни печени [2,3].

Точные стимулы активации звездчатых клеток не известны. При алкогольной болезни такими «стимулами» могут являться ацетальдегид и альдегид-белковые производные, а также оксиданты и продукты перекисного окисления липидов, которые активируют звездчатые клетки и стимулируют синтез коллагена. Важную роль в формировании фиброза печени играет ТФР-бета, который, как было показано, способен индуцировать синтез коллагена звездчатыми клетками в культуре клеток [7].