Материал и методы

CROSS является открытым многоцентровым исследованием (IV фаза). Оно проводилось в 15 центрах во всех регионах Украины. В исследование включали пациентов в возрасте 30- 75 лет со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК) длительностью более 3 мес, синусовым ритмом с ЧСС в покое 70 в 1 мин и более, получавших стабильную антиангинальную терапию в течение более 1 мес, включающую b-адреноблокаторы в максимально переносимых дозах или без приема b-адреноблокаторов при наличии противопоказания для их применения. Обязательным условием было наличие (4) одного из доказательств ИБС в виде перенесенного инфаркта миокарда, стеноза венечной артерии более 70% (по данным коронаровентрикулографии) или положительного результата при нагрузочном тестировании.

В исследование не включали больных, перенесших инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию или реваскуляризацию миокарда в течение последних 3 мес, с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление (САД) более 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) более 110 мм рт. ст.), сердечной недостаточностью IIБ-III стадии, выраженными нарушения сердечного ритма и проводимости (синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II-III степени, синоатриальная блокада, фибрилляция или трепетание предсердий), другими значимыми заболеваниями сердца (поражение клапанного аппарата, кардиопатии и т. д.), участвующие в других клинических исследованиях в течение последнего месяца. К критериям исключения также относились беременность или кормление грудью, наличие злокачественных новообразований, носительство НbsAg, перенесенный вирусный гепатит В или С, ВИЧ, невозможность отмены запрещенных препаратов, уровень гемоглобина менее 100 г/л для женщин и менее 110 для мужчин, выраженные электролитные нарушения, уровень креатинина более 200 мкмоль/л, АЛТ, АСТ более чем в 3 раза выше нормы, декомпенсированный сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, наркотическими веществами.

Письменное информированное согласие было подписано у всех больных, включенных в исследование.

Оценку критериев включения и исключения в исследование проводили на визитах отбора (О) и включения (М0), между которыми был предусмотрен вводный период продолжительностью от 7 до 14 дней. Задачей вводного периода являлась также оценка стабильности исходного состояния больного (ЧСС, симптоматика стенокардии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, сопутствующих заболеваний и т. д.), а также получение результатов лабораторных методов исследования. По окончании вводного периода всем пациентам, которые соответствовали критериям включения/исключения, дополнительно к базисной терапии добавляли ивабрадин в суточной дозе 10 мг (5 мг 2 раза в день). Первый период терапии продолжался 1 мес, после чего на визите М1 проводили оценку безопасности и эффективности терапии ивабрадином и на основании этих данных врач принимал решение о возможности дальнейшего приема препарата и его дозе. Длительность второго периода терапии составила 2 мес, а рекомендуемая доза ивабрадина для этого периода — 15 мг в сутки. После завершения периода лечения был предусмотрен 2-недельный период наблюдения за больными с целью анализа возможных побочных явлений после прекращения лечения. Продолжение терапии ивабрадином и дальнейшее наблюдение за пациентами до шестого месяца (визит М6) являлось необязательным и осуществлялось по решению врача-исследователя, поэтому не будет рассматриваться в данной статье. На визитах М0, М1 и М3 проводилась оценка переносимости физической нагрузки и симптоматики стенокардии путем опроса и оценки дневника пациента (частота приступов стенокардии и прием короткодействующих нитратов для купирования стенокардии), физикальное обследование больного и запись ЭКГ покоя в 12 отведениях. Забор крови для лабораторных исследований проводили на визитах О и М3.

В связи с тем, что данное исследование являлось исследованием IV фазы, а его дизайн планировали максимально приближенным к реальной клинической практике, то назначение сопутствующей терапии проводили по решению врача-исследователя. Однако применение метаболической терапии и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов было не рекомендовано в связи с влиянием на течение стенокардии и ЧСС, а использование противогрибковых средств группы азолов, антибиотиков из группы макролидов и противовирусных средств — запрещено в связи с возможным влиянием на фармакокинетику ивабрадина.

Первичными критериями эффективности терапии ивабрадином в нашем исследовании считали уменьшение количества приступов стенокардии и приема нитратов короткого действия для купирования стенокардии в неделю на основании дневника пациента, а также процент больных, которые на фоне терапии достигли целевого уровня ЧСС (50−60 в 1 мин). Вторичными критериями эффективности была оценка приведенных показателей в группах больных, принимавших и не принимавших b-адреноблокаторы, оценка динамики ЧСС и двойного произведения (ЧССґСАД) на фоне приема ивабрадина. Безопасность приема ивабрадина изучали на основании частоты развития побочных явлений, брадиаритмий, изменения лабораторных и электрокардиографических показателей, а также оце-нивали приверженность больных к терапии.

Статистический анализ результатов проводили с использованием электронных таблиц «Microsoft Excel 2000» и статистической программы SPSS (версия 11, США). При этом достоверность отличий определяли по c2-критерию. Значение P<0,05 считали достоверным.