Безопасность. 
Оценка клинической эффективности ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией

В нашем исследовании ивабрадин отличался хорошей переносимостью. Наиболее частым побочным явлением было нарушение световосприятия в виде фосфенов, которые описывались как повышение яркости на ограниченном участке поля зрения или «блики» перед глазами. Фосфены регистрировали у 8 (7,0%) больных на 2−67-е сутки от начала приема исследуемого препарата. Эти симптомы были преходящими, появлялись в большинстве случаев в сумеречное время, не ограничивали повседневную активность больных и ни в одном случае не привели к отмене ивабрадина. Синусовую брадикардию регистрировали у 2 (1,7%) больных, получавших ивабрадин в суточной дозе 15 мг/сут.

Симптоматической синусовой брадикардии отмечено не было. Головную боль регистрировали у 6 (5,2%) больных.

Корригированный интервал Q-T (Q-Tc) уменьшился в среднем на (11,1±4,2) мс через 1 мес и на (17,7±3,0) мс через 3 мес лечения по сравнению с исходным значением. Применение ивабрадина не вызывало изменений электрофизиологических характеристик миокарда и не приводило к увеличению частоты развития блокады сердца.

Ивабрадин не оказывал отрицательного влияния на лабораторные показатели функции печени (АСТ, АЛТ), почек (креатинин), уровень глюкозы и показатели липидного профиля крови.

Согласно проводимым опросникам, оценка переносимости терапии ивабрадином в течение 3 мес составила (4,83±0,04) балла по пятибалльной шкале.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Украинской ассоциации кардиологов 2006 г., ивабрадин рекомендован как альтернативный антиангинальный препарат у больных со стабильной стенокардией при непереносимости b-адреноблокаторов [13]. В наше исследование включались не только больные со стенокардией напряжения и противопоказаниями для применения b-адреноблокаторов, но и пациенты, у которых назначение b-адреноблокаторов в максимально переносимых дозах не приводило к адекватному снижению ЧСС и достаточному антиангинальному эффекту. Выбранные нами критерии включения позволили провести оценку терапии ивабрадином в группе больных из категории высокого риска развития осложнений.

Ивабрадин показал себя как эффективный антиангинальный препарат с выраженным отрицательным хронотропным эффектом. При этом снижение ЧСС в одинаковой степени было продемонстрировано как у получавших, так и не получавших b-адреноблокаторы. В ходе исследования выявлено определенное несоответствие между выраженностью гемодинамического и антиангинального эффектов ивабрадина в пользу последнего. Так, снижение двойного произведения на 17,1% через 1 мес лечения приводило к примерно 3,5-кратному уменьшению количества приступов стенокардии и приема нитратов короткого действия, а выявленное через 3 мес лечения снижение двойного произведения на 24,7% сопровождалось уменьшением количества приступов стенокардии с (7,98±0,85) до (0,92±0,18) и количества таблеток нитратов короткого действия с (6,51±0,85) до (0,65±0,85) в неделю.

Применение ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией ранее оценивалось в ряде контролируемых исследований, результаты которых послужили основанием для внесения препарата в рекомендации по лечению. Первым из них стало двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены 360 пациентов [5]. В данном исследовании применение ивабрадина приводило к дозозависимому снижению ЧСС в покое и на фоне физической нагрузки, что сопровождалось повышением толерантности к физической нагрузке при проведении стресс-теста. Благоприятный эффект ивабрадина наблюдали в течение всего времени его применения, а отмена препарата приводила к нивелировке его антиангинального и антиишемического эффектов. На фоне терапии ивабрадином, как и в нашем исследовании, отмечалось значительное снижение частоты ангинозных приступов и уменьшение потребности в нитратах. Это исследование подтвердило хорошую переносимость ивабрадина.

Основную массу побочных явлений составляли зрительные симптомы (фосфены), которые наблюдались у 2−15% больных в зависимости от суммарной суточной дозы препарата. В последующем были проведены исследования, в которых в качестве препаратов сравнения для ивабрадина были выбраны лекарственные средства с хорошо изученной антиангинальной эффективностью — атенолол (исследование INITIATIVE) и амлодипин (W. Ruzyllo и соавт.) [17, 20]. На основании результатов теста с физической нагрузкой, а также клинического наблюдения за больными было показано, что антиишемическая эффективность ивабрадина (в дозе 10−20 мг/сут) сопоставима с таковой для b-адреноблокаторов (атенолол 100 мг/сут) и антагонистов кальция (амлодипин 10 мг/сут). Ивабрадин обладал хорошей переносимостью, а частота появления зрительных симптомов при его приеме была сходной с результатами предыдущего исследования.

Высокая прогностическая значимость снижения ЧСС у пациентов с ИБС, наряду с полученными доказательствами антиишемической эффективности ивабрадина, диктуют необходимость изучения его влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность у этой категории больных. В настоящее время таких данных нет. В сентябре 2008 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов будут доложены результаты исследования BEAUTIFUL, цель которого заключается в оценке влияния ивабрадина на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [12].

Таким образом, настоящее исследование подтвердило полученные ранее данные относительно антиишемического эффекта ивабрадина у больных со стабильной стенокардией напряжения. При этом особенностью исследования было обнаружение того факта, что у больных со стабильной ИБС частота ритма сердца свыше 70 в 1 мин выявляет пациентов с высоким риском развития осложнений вследствие регистрации сопутствующих факторов риска — артериальной гипертензии, сахарного диабета, клинических проявлений дисфункции сердца, метаболических нарушений. Все перечисленное выше позволяет объяснить, почему в реальной клинической практике врачам зачастую не удается достичь рекомендуемых значений ритма сердца. Кроме того, вероятно, долговременный эффект гемодинамической разгрузки (на фоне замедления ЧСС) ишемизированного и/или гибернированного миокарда способствует оптимизации процессов тканевой микроциркуляции и установлению новых взаимоотношений между возможностями доставки кислорода и его утилизации тканями. Этот феномен и может служить объяснением полученному факту, что степень гемодинамической разгрузки сердца на фоне длительной терапии ивабрадином не соответствует более значимому антиангинальному действию препарата. Ивабрадин, в отличие от b-адреноблокаторов, не приводит к нарушению диастолической функции ЛЖ (отсутствие отрицательного лузитропного эффекта) и не имеет негативного влияния на тонус венечных сосудов, поэтому замедление ЧСС на фоне его приема сопровождается дополнительным улучшением коронарного кровотока за счет удлинения эффективной диастолы [6]. В любом случае, дополнительная терапия ивабрадином оказывает выраженный клинический эффект и является оправданной в случае достижения целевого уровня замедления ритма сердца.

Ивабрадин хорошо переносился больными, а наиболее часто регистрируемым побочным эффектом было нарушение световосприятия (фосфены). Этот побочный эффект предположительно связан с наличием в сетчатке глаза ионных каналов, подобных If каналам в синусовом узле, на которые воздействует ивабрадин [7]. Глазные симптомы носили обратимый характер и не привели к отмене препарата ни у одного из исследуемых больных. Вероятность же развития брадиаритмий при приеме ивабрадина в нашем исследовании была ниже, чем обычно ожидается при приеме b-адреноблокаторов. Безусловно, проведенное исследование имеет целый ряд ограничений. Не было проведено рандомизации больных с включением контрольной группы, исследование имело открытый характер. Вместе с тем, необходимо отметить его открытую клиническую направленность на оценку реальной для Украины популяции относительно стабильных и достаточно хорошо леченых фармакологически больных, у которых еще имеются существенные резервы для антиишемической терапии.

Таким образом, ивабрадин эффективно снижает ЧСС на 15,8% через 1 мес лечения и на 22,0% через 3 мес приема в дозах 10−15 мг/сут у больных со стабильной стенокардией, у которых было невозможно достигнуть целевого снижения ЧСС (50−60 в 1 мин) на фоне использования b-адреноблокаторов. При лечении ивабрадином целевой уровень ЧСС к третьему месяцу лечения был достигнут у 62,6% больных, а гемодинамическая разгрузка миокарда сопровождалась выраженным и достоверным снижением количества приступов стенокардии и потребности в приеме нитроглицерина.