Доказательства клинической эффективности АЦ

По определению GOLD, симптомами ХОБЛ являются кашель с мокротой и одышка. Причем продукция мокроты и кашель являются наиболее ранними признаками заболевания и начинают беспокоить больного задолго до присоединения одышки. Показано, что несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета и числом госпитализаций в стационар, и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. В программе GOLD рассматривается антиоксидантный эффект производных АЦ, и было показано, что применение АЦ снижает частоту обострений ХОБЛ, что имеет значение для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Однако в связи с отсутствием до последнего времени многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований практически все современные международные и национальные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ не рекомендуют для обязательного лечения муколитические препараты (уровень доказательности Д) [10]. Вместе с тем имеются противоречащие этому данные. Так, по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования с параллельными группами pONCUS (ponchitis Randomized On NAC Cost Utility Study) (2003) пациенты принимали N-AЦ (флуимуцил) в течение 3 лет. Было выявлено замедление падения ОФВ1 и ЖЕЛ, особенно у больных с тяжелым течением. Достаточно давнее исследование по изучению перорального АЦ, проведенное Шведским обществом легочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать количество обострений у больных ХОБЛ [1]. Данные об обострениях ХОБЛ в 9 исследованиях продемонстрировали отсутствие обострений в течение 12−24 нед. суммарно у 1456 пациентов, при этом процент пациентов без обострений в группе АЦ был выше, чем в группе плацебо, а в двух крупных исследованиях эта разница была статистически достоверной. Только в 1 исследовании сообщалась частота госпитализаций по причине обострения — при использовании АЦ пришлось госпитализировать 4 из 258 пациентов (1,6%) в течение 24-недельного периода исследования, а при применении плацебо — 9 из 268 (3,4%). Различие не является статистически значимым [4]. При анализе эффективности лечения АЦ пациентами с ХОБЛ было показано, что на фоне использования препарата 61,4% сообщили об улучшении своего состояния, а при использовании плацебо только 34,6%; разница в пользу АЦ статистически достоверна [4]. Зависимость эффективности от продолжительности лечения или суммарной дозы АЦ доказана не была.

В другом исследовании не выявлено достоверного увеличения ОФВ1, однако и снижения не отмечалось, при этом балльная оценка пациентами своего самочувствия показывает достоверную положительную динамику [3,11]. Таким образом, при выборе терапии у больных ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учетом степени выраженности того или иного патогенетического компонента: ухудшение отхождения мокроты или бронхоспазм [2,7,13,18,23,28, 30,32]. Дополнительное антиоксидантное свойство АЦ особенно важно у пожилых больных ХОБЛ, т.к. для пациентов пожилого возраста и самого заболевания характерна активация окислительных процессов и снижение антиоксидантной активности. Всегда следует учитывать, что уменьшение кашля с отхождением мокроты с дальнейшим полным «выключением» кашля свидетельствует о нарастании бронхиальной обструкции и утяжелении течения заболевания; такая ситуация характерна для прогрессирования ХОБЛ, БА, бронхоэктазии.

Воспалительные заболевания легких характеризуются резким усилением окислительных процессов в легочной ткани. Оксидативный стресс вносит дополнительный вклад в повреждение бронхов и паренхимы легкого, к тому же окислительные процессы ведут к изменениям локального иммунного ответа, повышают риск инфекции, и что особенно важно — вовлечены в патогенез и прогрессирование ХОБЛ [26]. Вирусные инфекции способны также запускать оксидативный стресс. Сигаретный дым, являющийся главным источником окислителей, активирует приток нейтрофилов и макрофагов в бронхи. Было показано, что лейкоциты курильщиков содержат больше оксидантов (супероксид анион, Н2О2), чем некурящие [22]. В отличие от бронхиальной астмы, оксидативный стресс доминирует у пациентов с ХОБЛ и при астме у курящих. В настоящее время показано, что в случаях астмы, плохо поддающейся лечению, в результате оксидативного стресса и других механизмов нарушаются процессы ацетилирования и деацетилировая гистонов — главного механизма включения/выключения генов воспаления [24]. Уменьшение оксидативного стресса приводит соответственно к уменьшению легочных повреждений. АЦ защищает клетки от влияния свободных радикалов как путем прямой реакции с ними, так и поставляя цистеин для синтеза глутатиона. Некоторые исследователи считают, что именно второй механизм действия препарата наиболее важен. Снижение содержания глутатиона сопровождается нарушением функции сурфактанта и усилением активности провоспалительных цитокининов. В норме внутриклеточный глутатион подавляет выработку медиаторов воспаления и препятствует прямому повреждению легочной ткани под влиянием свободнорадикальных реакций. Исследование, проведенное у 123 пациентов с ХОБЛ при использовании АЦ в дозах 1200 мг, 600 мг/сут. и плацебо, показало снижение СРБ и ИЛ-8 на фоне приема АЦ; у пациентов, получающих плацебо, изменения этих показателей не наблюдалось [34]. У ликвидаторов Чернобыльской АЭС, страдающих ХОБЛ, было показано снижение малонового альдегида (продукта ПОЛ) на фоне приема АЦ [25].

Оксидативный стресс и воспаление — это процессы, которые дополняют и поддерживают друг друга, обеспечивая прогрессирование ХОБЛ. На сегодняшний день доказано, что ни одна из фармакологических групп лекарственных препаратов не способна повлиять на прогрессирующее снижение функции легких при ХОБЛ (уровень доказательности А). Основным критерием эффективности терапии ХОБЛ является уменьшение количества обострений ХОБЛ и улучшение качества жизни больных.

Положительные результаты были получены при использовании АЦ в составе комплексной терапии у больных с интерстициальными заболеваниями легких. Так, результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по эффективности применения АЦ у больных с идиопатическими интерстициальными пневмониями IFIGENIA, продемонстрировали преимущества присоединения АЦ к стандартной терапии глюкокортикостероидами у больных с этим заболеванием. В этом исследовании у 155 из этих пациентов (80 из группы АЦ и 75 из группы плацебо) морфологически верифицирован идиопатический фиброзирующий альвеолит. Через 12 месяцев было отмечено замедление снижения жизненной емкости легких и диффузионной способности легких на фоне АЦ по сравнению с плацебо (9 и 24% соответственно). Несмотря на то, что достоверных различий по прогнозу получено не было, в группе АЦ смертность составила 9% против 11% в группе плацебо [21].

АЦ по причине хороших антиоксидантных и детоксикационных эффектов нашел применение не только в пульмонологии и отоларингологии, но и при лечении других патологий. Было также показано положительное влияние АЦ при проведении коронарографии у больных с нефропатологией. Так, в группе АЦ вероятность повышения сывороточного креатинина (более чем на 25%) в течение 2 дней после введения контраста была ниже на 68%, чем в группе плацебо. Кроме того, при приеме препарата средние уровни креатинина сыворотки были достоверно ниже (р=0,006). Как считают авторы, назначение АЦ является эффективным и безопасным методом профилактики почечной дисфунции у больных с нефропатологией, которым проводится коронарография. Необходимы более крупные исследования, чтобы доказать, действительно ли такая терапия приводит к снижению заболеваемости и смертности, обусловленных контраст-индуцированной нефротоксичностью [20]. ацетилцистеин бронхолегочный детоксикация дыхательный Проблема выбора эффективного и надежного специфического (антидотного) лечения по-прежнему остается очень важной. Своевременное использование АЦ при отравлениях парацетамолом необходимо для стимуляции образования глутатиона в печени, что предупреждает развитие некроза печени. АЦ эффективен, если эта терапия начата не позднее 10−12 ч после приема препарата, но после 16−20 ч эффект сомнителен [20,23,33]. Используется АЦ при отравлениях дихлорэтаном, который применяется в качестве органического растворителя для экстракции жиров, восков, парафинов, химической чистки и как исходный продукт при синтезе некоторых соединений [14].

На что нужно ориентироваться практикующему врачу при выборе муколитика? Известен другой не менее популярный препарат — амброксол, способный улучшать показатели функции внешнего дыхания. Амброксол можно применять с антибактериальными препаратами, а для АЦ в случаях совместного использования с АБ необходимо соблюдать 2-часовой интервал из-за фармацевтической несовместимости, хотя это для большинства пациентов не является лимитирующим фактором при использовании АЦ [19]. Кроме того, амброксол стимулирует продукцию сурфактанта, который препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, и способствует улучшению мукоцилиарного клиренса. Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола [27,31]. Высокий профиль безопасности позволяет использовать амброксол у детей и у беременных (II и III триместры), а также в качестве средства пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома, являющегося главной причиной заболеваемости и смертности детей с пониженной массой тела [19,28,29].

Нарушение мукоцилиарного клиренса возникает при различных заболеваниях бронхолегочной системы (бронхиальная астма, ХОБЛ, интерстициальные болезни легких, муковисцидоз). Однако каждое заболевание отличается патогенетически по воспалительному ответу. Таким образом, выбор муколитического препарата должен быть определен для каждой болезни.

В заключение необходимо отметить, что АЦ выгодно отличается от других муколитиков не только своими хорошими свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающим дренаж мокроты, но и антиоксидантными свойствами, что позволило занять ему место в терапии ХОБЛ. При наличии большого количества средств АЦ в настоящее время является препаратом выбора для осуществления неспецифической детоксикации и поддержания должного уровня противоокислительной защиты организма. АЦ эффективен при отравлениях различными органическими и неорганическими соединениями.