Новое в лечении инфекций мочевых путей: ципрофлоксацин с замедленным высвобождением

Инфекции мочевых путей (ИМП) продолжают оставаться одними из наиболее частых инфекционных заболеваний. Так, в России частота встречаемости ИМП составляет около 1000 случаев на 100 000 населения в год [1], а по данным, полученным в США, данная группа заболеваний ежегодно является причиной 7 млн. посещений и более чем 1 млн. экстренных обращений к врачам [2]. Существенной является и финансовая составляющая данной проблемы, затраты на лечение которой только в США достигают 2 млрд. долларов ежегодно [3].

ИМП лидируют и среди внутрибольничных инфекций, составляя около 40% от их общего числа. Бактериурия развивается у 25% пациентов, имеющих уретральный катетер, в течение более чем недели, и в дальнейшем риск ее возникновения составляет 5% в день [4]. Согласно американским данным возникновение внутрибольничной ИМП повышает стоимость лечения на 100−500 долларов США [5].

Вопреки широко распространенному заблуждению структура возбудителей большинства инфекционных заболеваний с течением времени не претерпевает существенных изменений. В то же время имеющие место изменения в принципах лечения подобных заболеваний связаны с различными факторами, включая углубление знаний об их патогенезе, выявление ранее неизвестных возбудителей, появление новых, более эффективных препаратов, а также развитие резистентности микроорганизмов к применяемым антимикробным средствам [6,7]. В контексте ИМП последний фактор имеет наибольшее значение.

Полученные уже в первых исследованиях сведения о том, что в структуре возбудителей ИМП преобладают грамотрицательные микроорганизмы, актуальны по настоящее время. Согласно современным данным не менее 80% случаев внебольничных ИМП вызваны Escherichia coli, среди других возбудителей наиболее частыми являются Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella, Enterobacter и Proteus spp., а также enterococci [8].

Частота внутрибольничных ИМП, вызываемых Escherichia coli, существенно меньше и составляет от 35 до 50%. В то же время другие возбудители встречаются значительно чаще, кроме того, по данным некоторых исследований, распространенность Escherichia spp. превышает 10% [9−11].

Если микробиологическая структура возбудителей ИМП остается стабильной, то чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам со временем существенно изменяется. Последнее значительно затрудняет лечение этой широко распространенной группы заболеваний, которое в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически. В течение длительного времени первой линией в лечении ИМП было принято считать такие препараты, как ампициллин, а позднее ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), однако в последние годы накоплено достаточное количество данных, чтобы утверждать, что во многих регионах мира, включая Россию, Северную и Южную Америку и Западную Европу, резистентность возбудителей ИМП к этим антибактериальным средствам достигла критического уровня — более 15−20% [12−16]. При достижении данного уровня резистентности применение препаратов считается нецелесообразным [17].

В связи с изложенным выше на первый план в лечении ИМП в настоящее время вышли препараты из группы фторхинолонов, характеризующиеся широким спектром антибактериальной активности и удобными фармакологическими свойствами.

Согласно как современным европейским, так и североамериканским клиническим рекомендациям фторхинолоны рассматриваются в качестве препаратов первого выбора в лечении внебольничных ИМП у взрослых [17,18]. Несмотря на достаточно длительный период их широкого применения, резистентность возбудителей внебольничных ИМП к данной группе препаратов продолжает оставаться низкой.

Следует отметить, что несмотря на то, что чувствительность возбудителей внутрибольничных ИМП к фторхинолонам существенно ниже, чем внебольничных, фторхинолоны, в частности, ципрофлоксацин, все же значительно превосходят в этом отношении все остальные пероральные препараты [23].

Ципрофлоксацин явился первым фторхинолоном с широким спектром антибактериальной активности, захватывающим большинство как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Благодаря высокой эффективности и хорошей переносимости данный препарат со второй половины 80-х годов прошлого века получил широкое распространение в лечении не только ИМП, но и инфекций, передающихся половым путем, инфекционных поражений кожи и скелета, а также желудочно-кишечных инфекций [24].

Следует отметить, что описанные выше изменения в чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам угрожают и высокой эффективности фторхинолонов, имеющей место в настоящее время. Одной из важных причин развития резистентности является несоблюдение пациентами правил приема препаратов, приводящее к колебаниям их концентрации в крови, и как следствие — антибактериальной активности [7]. Последнее способствует селекции резистентных штаммов. Одним из путей решения данной проблемы является разработка более удобных для пациентов препаратов с замедленным высвобождением. В настоящем обзоре рассматривается один из подобных препаратов — ципрофлоксацин с замедленным высвобождением.

При создании данной формы препарата перед исследователями стояло несколько задач. Во-первых, новая форма должна была, как минимум, не уступать по своим фармакологическим параметрам уже существующим (стандартному ципрофлоксацину, принимаемому 2 раза в сутки). Основными фармакокинетическими параметрами, по которым оценивался ципрофлоксацин замедленного действия, являлись отношение площади под кривой концентрация-время (ППК) и минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и отношение максимальной концентрации препарата в плазме крови (МКП) к МИК, причем последний параметр для замедленной формы должен превышать таковой для стандартной. Важность данных показателей определяется тем, что в случае фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, их клиническая эффективность определяется концентрацией в плазме крови [25].

С целью достижения указанных показателей разработчикам необходимо было добиться стабильной абсорбции препарата в желудке, при этом не превышая безопасный уровень препарата в плазме крови. Это было достигнуто за счет комбинирования в составе таблеток двух «слоев» разных солей препарата, составляющих соответственно 35 и 65% от общей дозы. Меньшая часть всасывается значительно быстрее, позволяя рано (через 1−4 часа после приема) достигать МКП, в то же время большая часть всасывается более длительно, обеспечивая высокие значения ППК [26]. Препарат полностью всасывается в желудке. Представленные данные свидетельствуют о важности приема таблеток в их исходном состоянии и невозможности «разделения» одной таблетки на несколько приемов.

ППК после однократного приема новой формы препарата в дозе 500 или 1000 мг соответствует, а МКП существенно превышает таковую для двукратного приема стандартного ципрофлоксацина (2 таблетки по 250 и 500 мг соответственно). Следует отметить, что МКП после приема ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в дозе 500 и 1000 мг не выходит за рамки безопасных значений.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию ципрофлоксацина с замедленным высвобождением. Кроме того, данный препарат безопасен и не требует корректировки дозы у пожилых, больных со стабильным циррозом печени (для дозы 500 и 1000 мг) и почечной недостаточностью (для дозы 500 мг). У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы при приеме 1000 мг, аналогичная таковой при приеме стандартного препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Около 35% дозы как стандартного, так и ципрофлоксацина с замедленным высвобождением выделяется в неизмененном виде с мочой [28].

Концентрации действующего вещества в моче и простате при приеме ципрофлоксацина с замедленным высвобождением значительно превышают необходимые для угнетения роста уропатогенных микроорганизмов. Кроме того, эти показатели также превосходили аналогичные данные для стандартного препарата, и это может указывать на потенциально более высокую клиническую эффективность новой формы, что подтверждено данными компьютерного моделирования [28].

Клиническая эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в лечении ИМП подробно изучена во многих исследованиях, значительная часть которых являлась сравнительными с другими антибактериальными препаратами, прежде всего со стандартным ципрофлоксацином, высокая эффективность которого хорошо известна.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, включавшем 891 больную с неосложненной ИМП, эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением (500 мг 1 раз в сутки в течение 3-х дней) была сопоставлена с таковой стандартного препарата (250 мг 2 раза в сутки в течение 3-х дней) [29]. Клиническую и бактериологическую эффективность терапии оценивали дважды: через 4−11 и 25−50 дней после ее завершения. Данные показатели оказались более высокими в случае ципрофлоксацина с замедленным высвобождением, хотя различия не достигли степени статистической достоверности. Более того, при дальнейшем наблюдении было отмечено, что у больных, принимавших ципрофлоксацин с замедленным высвобождением, реже имели место бактериологические и клинические рецидивы заболевания (1,7 и 5,0% по сравнению с 4,9 и 7,4% среди получавших стандартный препарат), что, по-видимому, отражает обсуждавшиеся выше фармакокинетические различия.

Высокая клиническая эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в дозе 500 мг в лечении неосложненных ИМП была подтверждена и в крупномасштабном открытом исследовании, включавшем 7360 женщин и проведенном в США. Эффективность лечения составила 91,3% и не зависела от возраста, расы и социального статуса [28].

Эффективность ципрофлоксацина с замедленным высвобождением у больных с осложненными ИМП и острым пиелонефритом также была изучена в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании III фазы, включавшем 435 больных [30]. Лечение проводили стандартным ципрофлоксацином (500 мг 2 раза в сутки) или ципрофлоксацином с замедленным высвобождением (1000 мг 1 раз в сутки) в течение 7−14 дней. Бактериологическую и клиническую эффективность проведенного лечения оценивали через 5−11 и 28−42 дня после окончания приема препаратов.

В целом результаты данного исследования соответствовали данным, полученным в работе, посвященной изучению эффективности ципрофлоксацина с замедленным высвобождением у больных с неосложненными ИМП. Данный препарат оказался более эффективным как клинически, так и бактериологически, однако различия не были статистически достоверными. При повторном обследовании (через 28−42 дня) сохранение в моче тех же или появление новых микроорганизмов было существенно более редким среди получавших форму с замедленным высвобождением (5,6 и 11,7% по сравнению с 9,0 и 19,1% соответственно), клинические рецидивы также были значительно более частыми среди получавших стандартный ципрофлоксацин (4 и 9% соответственно). Высокая частота бактериологических и клинических рецидивов, отмеченная в данном исследовании, объясняется значительным числом больных с осложненными ИМП, включая пациентов с уретральным катетером, острой задержкой мочеиспускания и нейрогенным мочевым пузырем.

Ципрофлоксацин с замедленным высвобождением, как и стандартная форма данного препарата, характеризуется хорошей переносимостью. Прекращали лечение в связи с развитием существенных побочных эффектов менее 1% больных, принимавших препарат в дозе 500 мг и около 5% в дозе 1000 мг, что не превышает аналогичных показателей для стандартной формы [28]. Наиболее частыми побочными эффектами приема ципрофлоксацина являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, диарея), а также головные боли. инфекция мочевой ципрофлоксацин лечение Взаимодействие ципрофлоксацина с замедленным высвобождением с другими фармакологическими препаратами ожидаемо не отличается от такового для стандартного ципрофлоксацина [31]. Всасывание данного препарата замедляется при его сочетании с омепразолом, диданозином, сукралфатом, а также веществами, содержащими дии тривалентные катионы, включая магний, кальций и железо. Ципрофлоксацин угнетает активность печеночных микросомальных ферментов, таким образом угнетая метаболизм теофиллина, циклоспорина, глибурида и варфарина. При сочетании приема любой формы ципрофлоксацина с последним необходимо контролировать состояние свертывающей системы крови.

Таким образом, в связи с существенным ростом резистентности возбудителей ИМП к применявшимся ранее пероральным антибиотикам в настоящее время на первый план в лечении этой группы заболеваний вышли препараты из группы фторхинолонов. Новая форма одного из наиболее эффективных представителей данной группы — ципрофлоксацин с замедленным высвобождением (Ифиципро ОД и др.) является высокоэффективным и хорошо переносимым препаратом, входящим в состав антибактериальных средств первого выбора в лечении ИМП. Фармакокинетические характеристики ципрофлоксацина с замедленным высвобождением превосходят таковые для стандартной формы препарата, что находит свое отражение в несколько более высокой клинической эффективности. Учитывая удобство приема, можно рассчитывать на то, что применение данной формы позволит предотвратить или замедлить развитие резистентности возбудителей ИМП к ципрофлоксацину.