Нарушения метаболизма. 
Симптомы инсульта

Использование позитронно-эмиссионной томографии, магнитно-резонансной и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) позволило количественно оценить объемный кровоток в церебральных сосудах, а также степень выраженности и динамику повреждения различных структур головного мозга.

Установлено, что метаболические изменения в ответ на развитие острой фокальной ишемии мозга развиваются в закономерной последовательности. При снижении мозгового кровотока ниже 0,55 мл (г/мин) регистрируется первичная реакция, характеризующаяся торможением синтеза белков в нейронах. Снижение мозгового кровотока ниже 0,35 мл (г/мин) стимулирует анаэробный гликолиз, а снижение ниже 0,20 мл (г/мин) приводит к избыточному высвобождению возбуждающих нейротрансмиттеров и выраженному нарушению энергетического обмена. При уменьшении мозгового кровотока ниже 0,10 мл (г/мин) возникает аноксическая деполяризация клеточных мембран.

Приведенные данные имеют важнейшее практическое значение, так как «ядро» (центральная зона) инфаркта формируется через 6—8 мин после развития острой фокальной ишемии, а в течение нескольких часов «ядро» инфаркта окружено зоной «ишемической полутени» или пенумбры.

Пенумбра — это область динамических метаболических изменений, в которой мозговой кровоток снижен до 0,20−40 мл (г/мин). В этих условиях в неврональных структурах имеют место только функциональные изменения, но энергетический обмен еще относительно сохранен и не наблюдается резких микроваскулярных, в том числе микрореологических, нарушений.

Длительность существования пенумбры определяет временные границы «терапевтического окна» — периода, на протяжении которого лечебные мероприятия наиболее перспективны и ограничивают объем инфаркта. Большая часть инфаркта формируется через 3—6 ч после появления первых клинических симптомов ишемического инсульта, а окончательное формирование завершается через 48−56 ч.

При обширных инфарктах, сопровождающихся перифокальным отеком, этот срок может быть более коротким.

Исходя из приведенных данных, активная терапия ишемического инсульта — в первую очередь нейропротективные препараты и тромболитики — должна начинаться в течение первых трех часов с момента заболевания.

Ишемия, обусловленная снижением мозгового кровотока, вызывает патобиохимический каскад или «ишемический каскад». Острый дефицит макроэргов (фосфокреатин, аденозинфосфат — АТФ) приводит к угнетению аэробной утилизации глюкозы и активизации анаэробного гликолиза. В этих условиях основное количество глюкозы трансформируется в молочную кислоту; прогрессирует лактацидоз, приводящий к вазодилатации и гиперперфузии в зоне ишемии, что в еще большей мере усугубляет нарушение метаболизма. Лактацидоз в сочетании с гипоксией дезорганизует функцию ферментной системы, управляющей транспортом ионов — возникают грубые изменения дыхательной цепи митохондриальных функций и угасание электрического потенциала клеточных мембран, то есть их деполяризация и изменение их проницаемости. Этот патологический процесс влечет за собой пассивный отток ионов калия из нейронов и интенсивный приток в них ионов кальция, натрия и хлора, а также внутриклеточное накопление свободных жирных кислот и воды. В комплексе это ведет к набуханию дендритов и лизису клеточных элементов нейронов — белковых и липидных комплексов аминокислот. Кроме того, побреждение мембранных структур интенсифицирует перекисное окисление липидов и накопление жирных кислот — процессы, от интенсивности которых в значительной мере зависят темп и распространенность метаболических сдвигов, приводящих к формированию инфаркта.

Весьма существенное значение имеет повышенный выброс в экстрацеллюлярное пространство возбуждающих медиаторов — глутамата и аспартата, недостаточность их обратного захвата астроглией и утилизации, перевозбуждение глутаматных рецепторов и в итоге раскрытие контролируемых ими кальциевых каналов. Увеличение содержания внутриклеточного кальция стимулирует дальнейшие патобиохимические реакции, приводящие к некротической гибели нейронов и апоптозу. На этом основании сформулирована концепция глутаматной «эксайтоксичности» (от англ. excite — возбуждать), которая играет важную роль в формировании инфаркта мозга. В результате исследования уровня антител к глутаматным рецепторам установлена зависимость тяжести инсульта от степени высвобождения глутамата и аспартата. Одновременно доказано, что гибель нейронов обусловлена не только накоплением нейротоксических субстанций, но и дефицитом веществ, обладающих нейротрофическим действием.

В острой стадии ишемического инсульта нарушается ферментная активность организма. Одним из ее проявлений является образование в нейронах свободных радикалов, повреждающих эндотелий сосудов.

В зависимости от степени ишемии активируется цикл арахидоновой кислоты с вторичным накоплением ее продуктов (простагландины, тромбоксан, лейкотриены). Эти биологически активные вещества оказывают негативное влияние на сосудистый тонус и систему агрегации кровяных элементов, способствуют интенсивной агрегации тромбоцитов и эритроцитов, а также повышению вязкости крови, гематокрита, содержания фибриногена .

Помимо грубых локальных изменений непосредственно в ишемизированной зоне, патологические процессы возникают в системе гуморальных и гормональных систем. Наиболее значима реактивная гипергликемия, практически не купируемая соответствующими препаратами. Такие изменения способствуют интенсивному гликолизированию гемоглобина, которое влечет за собой снижение газотранспортных свойств крови, что при дефиците в нейронах глюкозы и кислорода углубляет лактацидоз и генерализированную дезорганизацию метаболизма.

Церебральная ишемия может сопровождаться также повышением уровня адреналина и других катехоламинов-вазопрессоров. Однако их вазоконстрикторный эффект в условиях резкой пассивной вазодилатации (вазопаралича), обусловленной, в первую очередь, резким лактацидозом, может проявляться в минимальной степени или вовсе отсутствовать.

Существенная роль в течение ишемического инсульта придается изменениям системы простаноидов, включающей простагландины, тромбоксаны и простациклины. Разнонаправленное повышение содержания различных простаноидов в крови и ликворе сопровождается изменением реактивности артерий в зоне ишемии и прокоагулянтным эффектом. Наиболее выраженные сдвиги в количественном спектре простаноидов возникают при тромботическом инсульте, что отражается на тяжести течения, частоте осложнений и неблагоприятных исходах.

Патогенетически обоснованная с учетом причинно-следственных связей последовательность этапов «ишемического каскада» сформулирована в 1997 году Е. И. Гусевым, В. И. Скворцовой, Н. С. Чекневой, Е. Ю. Журавлевой, Е. В. Яковлевой. Выделены следующие этапы «ишемического каскада»:

• 1-й этап — снижение мозгового кровотока,
• 2-й — глутаматная «эксайтоксичность»,
• 3-й — внутриклеточное накопление ионов кальция,
• 4-й — активация внутриклеточных ферментов,
• 5-й — повышение синтеза NО и развитие оксидантного стресса,
• 6-й — экспрессия генов,
• 7-й — «отдаленные» последствия ишемий в форме местного воспаления, микроваскулярных нарушений и повреждения гематоэнцефали-ческого барьера;
• 2—8-й этапы — апоптоз.

Исходом «ишемического каскада» является формирование инфаркта в мозге. В этом процессе играют роль два механизма — некротическая смерть клеток и апоптоз (генетически запрограммированная смерть).

Подчеркивается практическая значимость поэтапного анализа «ишемического каскада»; так как каждый из этапов является мишенью для терапевтических воздействий. Наибольший клинический эффект достигается при назначении терапии на ранних этапах. На первом этапе наиболее перспективны меры, направленные на улучшение перфузии ткани мозга, на 2—8-м этапах — нейро-протективная или цитопротективная терапия. Наиболее оправдано сочетание обоих направлений интенсивной терапии.

Уровень перфузии мозга определяет степень нарушений клеточного метаболизма: кровоток в зоне ишемии может быть различным по выраженности и длительности. Гипоперфузия в ишемизированной зоне раньше всего и в наиболее резкой степени возникает в ядре инфаркта; она менее выражена в зоне полутени. Гибель нейронов в ядре инфаркта и возможная обратимость функций в зоне полутени зависят от степени гипоперфузии. Продолжительность стадии гипоперфузии весьма вариабельна; в среднем она считается равной 12—18 ч.

Наиболее неблагоприятен феномен «невозобновления кровотока» (no reflow phenomen) — результат крайне низкого перфузионного давления и резких нарушений микроциркуляции. При нем наступает гибель нейронов как в ядре инфаркта, так и в области полутени.

В последующем, как правило, наступает реперфузия — восстановление кровотока в зоне ишемии. Ее уровень и быстрота проявления зависят от ряда факторов. Основными являются степень уменьшения калибра пораженных сосудов и нарушений микроциркуляции в них, вероятность и объем спонтанного лизиса тромбов и интенсивность возобновления кровотока. При реперфузии, как правило, возникает гиперкининогенез, характеризующийся вазодилатацией и нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера. В условиях реперфузии увеличивается риск развития геморрагического инфаркта. Кроме того, при гиперперфузии создаются условия для формирования отека мозга, еще большей дезорганизации клеточного метаболизма и в итоге гибели нейронов.

Отек мозга — результат резких прогрессирующих изменений метаболизма, распространяющихся в условиях ангиопареза на перифокальную зону инфаркта. Моментом, «запускающим» развитие отека, является проникновение в нейрон воды из экстрацеллюлярного пространства, обусловленное нарушением мембранной проницаемости.

Возникающее таким образом набухание клеток вызывает интрацеллюлярный отек. При длительной ишемии к нему присоединяется экстрацеллюлярный (вазогенный) отек из-за постепенного повреждения гематоэнцефалического барьера и накопления в пораженной зоне недоокисленных продуктов, образующихся в условиях анаэробного гликолиза. Вазогенный отек развивается преимущественно в белом веществе. При обширных инфарктах, грубой дезорганизации мозгового кровотока отек распространяется на обширные территории. Тем самым за счет увеличения массы поврежденного полушария (а в ряде случаев и противоположного) и, соответственно, компрессии сосудов в еще большей мере уменьшается уровень перфузии мозга. Отек способствует развитию дислокации и последующего вклинения мозговых структур. Дислокация полушарий приводит к их вклинению в вырезку мозжечкового намета и развитию вторичного стволового синдрома, постепенному появлению вслед за формированием инфаркта в гемисфере симптомов поражения ствола и продолговатого мозга. Дислокация субтенториальных структур происходит в большое затылочное отверстие. Дислокационные синдромы — наиболее частая непосредственная причина смерти больных с инфарктом мозга.

Клиническая характеристика и последствия ишемического инсульта зависят от величины и локализации инфаркта. Последние обусловлены комплексом во многом взаимообусловленных, но и взаимокомпенсирующих факторов. Таковыми являются механизмы развития острой церебральной ишемии (тромбоз, эмболия, сосудисто-мозговая недостаточность), конкретная зона поражения, индивидуальные анатомические особенности строения артериальной системы мозга, потенциальные возможности включения коллатерального кровообращения, степень дезорганизации ауторегуляции, во многом определяющая уровень перфузионного давления в пораженном сосудистом бассейне.

Практически невозможно прогнозировать, в какой мере наличие анастомозов и уровень коллатерального кровообращения отражаются на клинической картине; возможны весьма неоднородные варианты. Так, например, резко выраженные стенозы внутренней сонной артерии (более 80%), но при полноценном функционировании Виллизиева круга, могут протекать бессимптомно. Эмболии дистального отрезка задней мозговой артерии в зоне с относительно мало развитой сетью анастомозов могут вызывать формирование достаточно обширных инфарктов со стойким неврологическим дефицитом.

Индивидуальные особенности анастомозов в ряде случаев обусловливают различные варианты перераспределения кровотока в пределах всей сосудистой системы мозга, в том числе извращенных сосудистых реакций — синдромов обкрадывания.

Локальные синдромы обкрадывания в непосредственной близости от очага ишемии могут проявляться двумя вариантами. Первый — «прямое обкрадывание», описанное Н. Лассеном, — непосредственный дефицит кровотока из-за стенозирования приводящей артерии или падения в нем перфузионного давления по механизму срыва ауторегуляции. Второй вариант — «синдром извращенного обкрадывания» или синдром Робин-Гуда (сказочного разбойника, грабившего богатых и раздававшего богатства беднякам) — перераспределение крови из зон с сохранным кровотоком в ишемизированную зону.

Распространенные синдромы обкрадывания чаще всего выражаются значительным перераспределением крови по корковым анастомозам в пределах ветвей одного бассейна или перетоком крови из артерий системы каротидного бассейна в артерии вертебрально-базилярного бассейна.

При быстром формировании массивного стеноза в магистральных артериях головы или в проксимальном отделе крупной мозговой артерии, в условиях резкого срыва ауторегуляции, но хорошо функционирующих анастомозов, может наступать снижение кровотока в артериальной системе противоположного полушария. При резком угнетении мозгового кровотока в результате межполушарного диашиза могут, поданным С. Б. Сергиевского. Е. М. Бурцева (1992), формироваться «зеркальные» инсульты.

Феномены обкрадывания иногда являются результатом резко извращенного, ретроградного кровотока; при этом гемодинамические нарушения наблюдаются в дистальных участках. Иногда наблюдается «подключичное обкрадывание».

Непостоянство уровня возникновения синдромов обкрадывания, их интенсивность и распространенность в каждом конкретном случае зависят от индивидуальной вариабельности анатомического строения артериальной системы мозга, всевозможных сочетаний локализации и степени выраженности стенозирующих и окклюзирующих изменений в сосудах, уровня гемодинамики и функциональной состоятельности (или несостоятельности) механизма ауторегуляции мозгового кровообращения.

Развитие синдромов обкрадывания часто способствует возникновению диагностических трудностей из-за возможной многоочаговости неврологических симптомов, а в некоторых случаях — вследствие их «миграции».

Точная характеристика уровня, протяженности синдромов обкрадывания и изменений направления кровотока могут быть определены в результате ТКУЗДГ.

Характер возникающего вследствие ишемического инсульта комплекса гемодинамических и метаболических изменений позволяет наметить основные, наиболее перспективные направления интенсивной терапии:

• 1) улучшение перфузии ткани мозга;
• 2) нейропротекторная терапия;
• 3) коррекция реологических и коагуляционных свойств крови;
• 4) коррекция нарушений микроциркуляции;
• 5) борьба с отеком мозга.

В ближайшее время, очевидно, найдут применение и новые препараты, специально корригирующие негативное воздействие лактацидоза и глутамата.