Гиперпролактинемия. 
Диагностика причин бесплодия у семейных пар

При обследовании пациенток, обратившихся по поводу бесплодия, гиперпролактинемия выявляется в 18−20% случаев, а при эндокринных нарушениях менструального цикла и эндокринном бесплодии — в 40%.

Для большинства гинекологов исследование уровня пролактина в крови стало одним из первых анализов, назначаемых женщинам, страдающим бесплодием. Тем не менее довольно часто неправильная интерпретация результатов этих анализов приводит к появлению диагностических ошибок, а неадекватное лечение — к формированию ложного и предвзятого отношения к применяемым лекарственным препаратам.

Пролактин представляет из себя полипептид, содержащий 198 аминокислот, и по своему составу сходен с соматотропным гормоном. Синтез и секреция пролактина осуществляются лактотрофами гипофиза, которые составляют в среднем 20% всей клеточной популяции гипофизарных клеток. Ряд клеток гипофиза способны секретировать, помимо пролактина, и соматотропный гормон. Предполагается, что это связано с существованием общих клеток предшественников лактотрофов и соматотрофов.

В плазме крови пролактин присутствует в различных формах:

• · Малый пролактин — мономерная форма гормона с высоким аффинитетом к рецепторам и биологической активностью (ММ 22 000)
• · Большой пролактин — димерная или тримерная форма гормона (ММ 50 000)
• · Очень большой пролактин — молекулярная масса около 100 000
• · Гликолизированный пролактин — молекулярная масса 25 000.

Все это гетерогенные формы пролактина, как в норме, так и при гиперпролактинемических состояниях, причем при определении уровня пролактина радиоиммунологическим методом дифференцировать различные его формы невозможно, так как показывается сразу весь объем пролактина. В связи с тем, что «большой» и «очень большой» пролактин имеют более низкий аффинитет к рецепторам, учет этих форм при оценке общей концентрации пролактина может объяснять отсутствие клинических проявлений при высоких значениях пролактина в результатах анализов. Кроме того, «большой» пролактин в плазме способен превращаться в «малый» за счет потери дисульфидных связей. Проблема гетерогенности пролактина осложняется еще и тем фактом, что лактотрофы, обладающие различной функциональной активностью, и структурное разнообразие тканевых рецепторов способны модулировать периферическое действие пролактина.

Секреция пролактина в значительной степени зависит от внешних воздействий, таких как акт сосания, эмоциональные и физические стрессы, от половой жизни, но в то же время подчиняется и внутренним физиологическим ритмам.

Контроль секреции пролактина осуществляется гипоталамусом, причем в отличие от других гормонов гипофиза гипоталамус оказывает в основном тоническое ингибирующее воздействие на продукцию пролактина. Существуют, как минимум, два основных гормона, синтезирующихся в гипоталамусе, которые контролируют секрецию пролактина — это дофамин, являющийся ингибитором, и ТТГ — стимулирующий продукцию пролактина.

Дофамин играет ключевую роль в секреции пролактина. Этот нейрогормон является продуктом нейронов, расположенных в аркуатных ядрах. Он секретируется непосредственно в портальную систему гипофиза и оказывает прямое ингибирующее воздействие на лактотрофы.

Центральная регуляция продукции пролактина также обеспечивается серотонином и эндорфинами, которые оказывают стимулирующее воздействие на продукцию пролактина.

Свою собственную продукцию пролактин регулирует через так называемую «короткую петлю». Суть ее заключается в том, что пролактин изменяет скорость своей секреции посредством регуляции уровня дофамина в гипоталамусе. Механизм отрицательной обратной связи для пролактина не существует.

На протяжении менструального цикла показатели пролактина в плазме крови варьируют от 5 до 27 нг/мл. Для получения наиболее адекватных значений пролактина забор крови не должен осуществляться сразу же после пробуждения пациента или после проведения каких-либо процедур. Пролактин секретируется импульсно с частотой от 14 импульсов в сутки в поздней фолликулярной фазе до 9 импульсов в сутки в поздней лютеиновой фазе. Кроме того, существуют суточные колебания секреции пролактина (так, наименьший уровень пролактина наблюдается сразу же после пробуждения). Увеличение секреции пролактина начинается через один час после засыпания и продолжает нарастать в процессе сна. Пик секреции приходится между 5 и 7 часами утра. В целом уровень пролактина в сыворотке крови очень чувствителен к самым разнообразным факторам, способным вызвать транзиторную гиперпролактинемию, в связи с чем, помимо адекватной подготовки пациентки к сдаче анализа крови, необходимо всегда проводить повторное определение уровня пролактина в случае выявления повышенных значений.

Нарушение нормального овуляторного менструального цикла, обусловленного гиперпролактинемией, реализуется за счет воздействия пролактина на яичники и гипоталамо-гипофизарную систему, что проявляется уменьшением количества гранулезных клеток в фолликулах и снижением рецепции к ФСГ; ингибированием продукции 17-гидроксиэстрадиола гранулезными клетками; неадекватной лютеинизацией и преждевременным регрессом желтого тела и супрессией высвобождения ГнРГ.

Наиболее частыми клиническими параметрами гиперпролактинемии являются:

• * нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, первичной или вторичной аменореи (62−74%);
• * галакторея различной степени (30−80%);
• * бесплодие.

Кроме того, при опухолевом генезе заболевания имеет место объемный процесс в области перекреста зрительного нерва с соответствующей симптоматикой.

Установлена коррелятивная зависимость между уровнем ПРЛ и характером нарушения менструального цикла. Достоверно более высокий уровень ПРЛ диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом. Оценка функционального состояния яичников указывает на то, что у подавляющего большинства больных (84%) нарушение менструального цикла сопровождается хронической ановуляцией. У остальных 16% диагностируется недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), в основном это пациентки с олигоменореей или сохраненным ритмом менструаций [ ]. Для большинства пациенток характерно своевременное начало менархе и период регулярных менструаций. Чаще всего начало заболевания связывают с началом половой жизни, стрессом, родами, абортами, самопроизвольными выкидышами. Первичное бесплодие имеет место у 70% пациенток.

Вторым характерным клиническим признаком гиперпролактинемии является галакторея различной степени, которая нередко является первым симптомом будущего заболевания. Так, у 18% больных галакторея появляется за несколько лет до нарушения цикла, у 56% - одновременно с нарушением цикла и у 26% пациенток — спустя несколько лет после нарушения менструального цикла и обращения в клинику. Различают галакторею:

I степени — выделение молозива из сосков при пальпации каплями,.

II степени — выделение молозива из сосков при пальпации струей,.

III степени — спонтанное постоянное выделение молозива из сосков.

Хотя наличие галактореи подразумевает гиперпролактинемию, у 50% женщин с выделениями из сосков показатели пролактина имеют нормальные значения. Вероятнее всего, у таких женщин имело место транзиторное повышение уровня пролактина, вызвавшее галакторею, которая продолжается несмотря на нормализацию показателей пролактина. Именно такая ситуация наблюдается у кормящих матерей, у которых после установления лактации продолжается выработка молока при нормальных значениях пролактина. Тем не менее для наиболее точного определения клинической ситуации настоятельно рекомендуется не пренебрегать проведением повторных анализов.

Приблизительно треть женщин с галактореей имеет нормальный менструальный цикл, в то же время в 66% случаев гиперпролактинемия не сопровождается галактореей, что может объясняться недостаточным воздействием на молочную железу эстрогенов или прогестерона.

Отмечено, что у пациенток с галактореей и аменореей более чем в 60% случаев выявляется гиперпролактинемия, а у трети женщин из этой группы диагностируется аденома гипофиза.

У части женщин имеют место гиперандрогения, избыточное оволосение, метаболические нарушения. Длительная гипофункция яичников при гиперпролактинемии сопровождается снижением эстрогенной насыщенности и соответствующим системным нарушениям.

Диагноз заболевания ставится после определения достоверно повышенного уровня ПРЛ в плазме крови (более 550 мМЕ/л или 25 нг/мл) при нескольких исследованиях. Анализ базальной концентрации ПРЛ в плазме крови косвенно позволяет предположить причину заболевания. Уровень ПРЛ менее 1500 мМЕ/л наиболее характерен для группы больных с функциональной гиперпролактинемией. Содержание ПРЛ 1500−4000 мМЕ/л наиболее часто диагностируется при микропролактиномах, кистах гипофиза и «пустом турецком седле». Уровень ПРЛ более 4000−5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза [12].

Уровень ПРЛ 1000−1500 мМЕ/л в основном выявляется у больных с регулярным ритмом менструаций и бывает обусловлен психогенными факторами, приемом фармакологических препаратов, наличием гипотиреоза, CПКЯ, различными гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков).

Уровень пролактина у пациентов с большими микроаденомами и макроаденомами гипофиза может быть больше 100 нг/мл. Вместе с тем показатели пролактина могут быть меньше при маленьких микроаденомах или других супраселлярных образованиях, которые часто не визуализируются при рентгенологических исследованиях.

Наиболее информативным методом диагностики аденом гипофиза является МРТ. Проведение этого метода особенно показано женщинам с подозрением на аденому гипофиза, которые планируют беременность, так как наличие макроаденом или других селлярных-супраселлярных образований может привести к осложнениям во время беременности.

Первичная патологическая гиперпролактинемия возникает при заболеваниях и/или опухолях гипоталамуса и гипофиза, синдроме пустого турецкого седла, синдроме перерезки ножки гипофиза. Частота органической гиперпролактинемии при нарушении секреции ПРЛ колеблется от 60 до 75% [12]. Эту группу составляют пациентки с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микропролактиномы менее 1 см и макропролактиномы более 1 см), которые являются наиболее частой патологией среди всех доброкачественных опухолей гипофиза. В основном пролактиномы локализуются в латеральных отделах передней доли гипофиза. Так называемые нефункционирующие аденомы гипофиза диагностируются в 19−27% случаев.

Вторичная патологическая гиперпролактинемия возникает у больных с первичным гипои гипертиреозом, при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), недостаточности коры надпочечников, врожденной дисфункции коры надпочечников, циррозе печени, сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, гормонально-активных опухолях яичников, продуцирующих эстрогены.

Микроаденома. Микроаденому гипофиза также называют гиперплазией лактотрофов. Обычно ее размеры не превышают 1 см, она характеризуется доброкачественным течением и очень медленно растет.

Согласно различным гипотезам образованию микрои макроаденом гипофиза способствует снижение концентрации дофамина в портальной системе гипофиза вследствие различных причин. Микроаденомы редко перерастают в макроаденомы, тем не менее пациентку необходимо предупредить, чтобы в случае появления частых головных болей и нарушения зрения она срочно обратилась к врачу.

Макроаденома. Макроаденомы гипофиза обычно бывают более 1 см в диаметре. При выявлении макроаденом необходимо обследование на наличие патологической секреции других тропных гормонов. Симптомами макроаденомы гипофиза чаще всего являются тяжелые головные боли, изменение полей зрения, редко — полная потеря зрения. В случае диагностики макроаденомы гипофиза пациентке необходимо получить консультацию нейрохирурга для решения вопроса о необходимости хирургического лечения.

Микроаденомы обычно не вызывают никаких осложнений во время беременности, в то время как женщины с макроаденомами гипофиза должны тщательно наблюдаться, поскольку в среднем в 20% случаев на фоне беременности макроаденомы гипофиза имеют тенденцию к росту.

Гиперпролактинемия в сочетании с гипотиреозом, объясняется снижением уровня тиреоидных гормонов, увеличением уровня тиролиберина и повышением чувствительности лактотрофов к его стимулирующему воздействию. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы обычно приводит к нормализации показателей пролактина у таких больных.

Гиперпролактинемия выявляется у 20−75% женщин с хронической почечной недостаточностью. На фоне проводимого гемодиализа уровень пролактина не нормализуется, однако трансплантация почки приводит к нормализации секреции пролактина.

На фоне гиперандрогенемии надпочечникового генеза может наблюдаться гиперпролактинемия. Предполагается, что это связано с повышенной секрецией адренокортикотропного гормона.

Гормональный скрининг наряду с определением базального уровня ПРЛ включает в себя оценку уровней тиреотропного гормона, Т4 своб., антител к тиреоглобулину, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), Э2, Т, К, ДГА/ДГАС. Большое значение уже на этапе гормонального обследования имеет оценка функционального состояния щитовидной железы с целью исключения первичного и вторичного гипотиреоза. Пациентки с нарушением функции щитовидной железы нуждаются в консультации эндокринолога с целью дообследования и назначения заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Проводится рентгенологическое обследования черепа и турецкого седла. Основной задачей этого этапа является уточнение характера и степени выраженности изменений в гипоталамо-гипофизарной области, приводящих к гиперпродукции ПРЛ, а также подтверждения или исключения опухолевого (органического) генеза заболевания. С этой целью проводят рентгенографию черепа (краниографию), компьютерную или магнитно-резонансную томографию.

Краниография дает возможность оценить размеры, конфигурацию и особенности турецкого седла, а также решить ряд дифференциально-диагностических задач. Диагностическими признаками макроаденомы гипофиза являются увеличение размеров турецкого седла, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла. По краниограмме можно не только диагностировать аденомы гипофиза, но и определить характер и направление роста опухоли (супра-, инфра-, параи ретроселлярное). Увеличение турецкого седла без деструктивных изменений в его стенках может быть обусловлено так называемым пустым турецким седлом.

Исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки проводят всем больным с гиперпролактинемией для уточнения состояния оптико-хиазмальной области. Опухоли, распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно), могут сдавливать перекрест зрительных нервов, вызывая битемпоральную гемианопсию. Полная битемпоральная гемианопсия встречается редко.

Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарной области при гиперпролактинемии проводится с целью изучения резервных возможностей аденогипофиза, а также уточнения генеза данного патологического состояния.

Консультация нейрохирурга необходима всем пациенткам с макроили микропролактиномой гипоталамо-гипофизарной области с целью определения показаний к оперативному лечению и обсуждения вопроса о возможности медикаментозной терапии. В результате комплексного, поэтапного клинико-лабораторного обследования представляется возможным определить причины возникновения гиперпролактинемии и выявить различные нарушения гипоталамо-гипофизарной области, в структуре которых у женщин репродуктивного возраста ведущее место занимают микрои макропролактиномы гипофиза.

Функциональная, или идиопатическая, гиперпролактинемия характеризуется незначительным увеличением уровня ПРЛ, нередко неуточненной этиологии. Диагноз функциональной гиперпролактинемии ставится после исключения органической патологии гипофиза. Для клинической картины заболевания при функциональной гиперпролактинемии характерно наличие олигоменореи на фоне ановуляции/НЛФ или регулярного ритма менструаций с НЛФ.