Эффективность применения препарата «Милистан от кашля» при острых бронхитах у детей (4 фаза клинических исследований)

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными заболеваниями у детей, составляя до 90% всей инфекционной патологии в детском возрасте. Ежегодно в Украине регистрируется 4−4,8 млн. случаев ОРВИ и гриппа. Уровень за болеваемости ОРВИ превышает уровень всех остальных инфекций среди детей в 7−7,5 раза, это в 1,5−3 раза больше, чем у взрослых. Экономический ущерб только от гриппа составляет около 400 млн. грн. в год.

Анализ статистических данных (В.Г. Майданник, 2003) показывает, что поражение нижних дыхательных путей регистрируется у 20% больных ОРВИ, причем большинство из них составляют бронхиты различной этиологии [3]. Заболеваемость бронхитами преобладает в возрасте от 1 до 3 лет и колеблется в пределах 75−250 на 1000 детей, в зависимости от эпидемиологической ситуации по ОРВИ (В.К. Таточенко, 2002).

Широкий разброс в показателях распространенности бронхитов, судя по всему, объясняется тем, что на первичном приеме у врача чаще диагностируется не острый бронхит, а ОРВИ. Тем не менее, наибольшая частота бронхитов наблюдается у детей в возрасте 2−3 лет (250:1000). Широкое использование понятия «часто болеющие дети» ведет к гиподиагностике рецидивирующих форм бронхитов и бронхиальной астмы. Из общего числа детей, находящихся на диспансерном учете в поликлиниках, больных рецидивирующим и рецидивирующим обструктивным бронхитами фактически имеется в 2,2−2,8 раза больше, чем регистрируется, что ведет к недостаточному и, нередко, неадекватному лечению. При этом необходимо учитывать, что рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ) является фактором риска в отношении развития бронхиальной астмы.

На первом году жизни бронхиты встречаются редко, тогда как на втором году уже более половины детей переносят бронхит во время ОРВИ. Довольно часто бронхиты повторяются на 3−4-м году жизни. Высокой распространенности бронхитов в раннем возрасте способствуют анатомо-функциональные особенности дыхательной системы у детей, такие как интенсивное кровоснабжение, узкий просвет бронхов, медленное движение слизи в бронхах и низкий уровень иммунитета. Все это способствует быстрому истощению защитных механизмов и развитию воспалительного процесса на стенках бронхов с частичной или полной их обструкцией. Высокая отягощенность аллергологического анамнеза (до 85%) также способствует развитию бронхитов у детей и предрасполагает к повторному возникновению бронхобструктивного синдрома.

Дети с частыми ОРВИ и рецидивирующими бронхитами (РБ) представляют собой две близкие по генезу группы с предрасположенностью к развитию бронхитов. К предрасполагающим факторам для развития бронхитов относятся следующие: заболевания в периоде новорожденности, внутриутробная сенсибилизация, отягощенность наследственного анамнеза.

Этиология острого и рецидивирующего бронхитов в подавляющем большинстве случаев представлена инфекционными агентами — парагрипп, PC-вирус, аденовирусы, грипп, пневмококк, гемофильная палочка (В.Г. Майданник, 2003). В последние годы наблюдается возрастание среди внебольничных бронхитов этиологической роли так называемых внутриклеточных возбудителей, в том числе Mycoplasma, Chlamidia pneumon. (до 15−25%), способных к длительному выживанию в клетках эпителия.

В патогенезе бронхитов большое значение имеет тропизм этиологических агентов к эпителию дыхательных путей. Ответом на их воздействие является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. Повреждение реснитчатого эпителия ведет к нарушению барьерной функции бронхиального дерева, что создает условия для скопления в бронхах вязкой слизи. Возникающие трофические расстройства с нарушением местного иммунного ответа и ограничением дренажной функции бронхов различного калибра облегчают контаминацию дыхательных путей бактериальной флорой с развитием глубоких некротических процессов в стенке бронха. Распространение воспалительного процесса на подслизистый и мышечный слои в условиях застоя бронхиального секрета и ослабления факторов местной защиты может приводить к образованию рубцов и деформации бронхиального дерева, то есть к хронизации процесса.

Лечение бронхитов включает в себя воздействие на этиологический фактор, патогенетическое и симптоматическое лечение. Так, при вирусной этиологии острых простых бронхитов лечение, в основном, направлено на разжижение и эвакуацию мокроты. С этой целью назначают муколити ческие препараты и отхаркивающие средства, препараты эуфиллина, в2-гонисты, ингаляции, физиотерапевтические методы лечения, обильное питье, постуральный дренаж. Рекомендуется назначение средств, улучшающих обменные и окислительновосстановительные процессы, таких как витамины В3, В15, кверцетин. С другой стороны, при наличии обструктивного синдрома необходимо с осторожностью относиться к назначению холинолитических и антигистаминных препаратов, учитывая их подсушивающий эффект. Необходимо также учитывать, что при неосложненных формах ОРВИ необоснованное применение антибиотиков может привести к появлению резистентности к ним бактериальной флоры (Л.С. Страчунский и соавт., 2000) [5]. Показаниями к проведению антибактериальной терапии при простом бронхите являются следующие клинические проявления болезни: затяжное течение заболевания; наличие выраженных симптомов интоксикации; гипертермия более 3−5 дней, а также ранний возраст пациентов (особенно 1й год жизни).

С осторожностью надо относиться и к применению у детей таких средств, как йодид калия, гидрокарбонат натрия, термопсис, поскольку они стимулируют отхаркивание за счет транссудации плазмы и усиления перистальтики мелких бронхов, что, в свою очередь, провоцирует развитие синдрома бронхиальной обструкции. Также не показаны в терапии бронхитов препараты, влияющие на кашлевой центр. Для улучшения дренажной функции бронхов и реологических свойств мокроты при повышении продукции густого вязкого секрета используют муколитики и мукорегуляторы — амброксол, карбоцистеин и др.

В последние годы внимание многих ученых и врачей обращено к препарату Милистан от кашля производства компании «Mili Healthcare Ltd» (Великобритания). Милистан от кашля является сочетанным препаратом, в состав которого включен амброксол гидрохлорид и карбоцистеин. Выпускается он в виде трех форм: таблетки по 20 штук в упаковке, содержащие 30 мг амброксола гидрохлорида и 200 мг карбоцистеина, сироп во флаконе по 100 мл (в 5 мл сиропа содержится 15 мг амброксола гидрохлорида и 100 мг карбоцистеина) и пакетики по 10 штук в упаковке (1 пакетик 15 г содержит 30 мг амброксола гидрохлорида и 200 мг аскорбиновой кислоты).

Амброксол, как известно, представляет собой активный метаболит бромгексина — синтетического производного алкалоида вазицина. Традиционно считается, что амброксол является секретомоториком, но в последние годы было показано влияние амброксола на выживаемость и репликацию вирусов гриппа, А при экспериментальной вирусной инфекции у мышей. Оказалось, что амброксол значительно подавляет размножение вирусов и значительно повышает выживание зараженных мышей. При этом наиболее выражен эффект при дозе амброксола 10 мг/кг в сутки, тогда как более высокие дозы менее эффективны (Yang et al., 2002) [9].

Механизм действия амброксола многофакторный (рис.1) [1]. Амброксол действует как секретомоторик, активируя движение ресничек, он способен восстанавливать мукоцилиарный транспорт. Кроме этого, механизм действия амброксола связан со стимуляцией образования трахебронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма его мукополисахаридов. Очень важным свойством амброксола и его производных является способность стимулировать продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию и тормозя его распад. Будучи одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей, помогая больному хорошо откашливаться [4].

бронхит лечение амброксол милистан.

Кроме того, в последние годы появились публикации об противовоспалительных и антиоксидантных свойствах амброксола (С.И. Овчаренко, 2002), которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления [4]. В частности, было показа но, что амброксол, в отличие от бромгексина, угнетает продукцию О2 активированными нейтрофилами и степень ингибиции зависит от дозы препарата. Амброксол угнетает образование гипохлорной кислоты (HOCl) из перекиси водороды Н2О2 под влиянием фермента миело пероксидазы нейтрофилов. Амброксол угнетает продук цию окислителей (О2, Н2О2) путем предотвращения на копления HOCl в нейтрофилах, а также прямой инакти вации HOCl, ограничивая хлоризацию монохлордимедо на (MCD) реактивом HOCl [8].

Амброксол, в отличие от бромгексина, способен предотвращать инактивацию б1-антитрипсина (А1АТ) стимулированными нейтрофилами, формируя б1-антитрипсин-эластазный комплекс [8].

Таким образом, терапевтический эффект амброксола на опосредованное нейтрофилами повреждение тканей при остром воспалении обусловлен угнетением выделения эластазы, уменьшением накопления гипохлорной кислоты (HOCl), за счет угнетения продукции предшественника окислителя О2, а также угнетения активности миелопероксидазы и восстановления антиэластазной активности б1-антитрипсина.

Амброксол подавляет синтез фактора некроза опухоли б (TNF-б), интерферона-г и IL-12 в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ), максимально выраженное на 3-и — 4-е сутки заболевания, а также увеличивает уровень IL6 в БАЖ на 4−6е сутки заболевания [9].

Кроме того, амброксол оказывает влияние на уровень IgA и IgG в бронхоальвеолярной жидкости (БАЖ) при экспериментальной вирусной инфекции у мышей. В частности, амброксол при интраперитонеальном введении в суточной дозе 10 и 30 мг/кг статистически достоверно повышает уровень IgG и IgA в БАЖ, начиная с 1-го и 3-го дня от начала заболевания (Yang et al., 2002).

Второе вещество, входящее в состав препарата Милистан от кашля, — карбоцистеин. Он обладает муколитическим эффектом, поскольку изменяет вязкость бронхиального секрета. Кроме того, карбоцистеин обладает также мукорегуляторным эффектом, так как увеличивает синтез сиаломуцинов [4].

Мукорегуляторное действие связано с активацией сиаловой трансферазы — фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, формирующих состав бронхиального секрета. При этом увеличивается отношение «кислые: нейтральные гликопротеины» (за счет снижения синтеза нейтральных и повышения продукции кислых муцинов), что восстанавливает баланс между сиалои фукомуцинами, увеличивая текучесть слизи и ее удаление [7].

Мукорегуляторное действие карбоцистеина связано также с увеличиением транспорта ионов Clв эпителии дыхательных путей, что влияет на содержание воды в слизистом слое, нормализует мукоцилиарный клиренс и спо собствует удалению слизи [6].

Под действием карбоцистеина также происходит регенерация слизистой оболочки и восстановление ее структуры, уменьшение гиперплазии и нормализация количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах и стимуляция моторной функции мерцательного эпителия дыхательных путей.

Имеются данные (О.В. Зайцева, 2003) о повышении уровня секреторного IgA на фоне приема карбоцистеина [1].

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 60 детей: 1я группа (30 детей) получала в комплексной терапии Милистан от кашля, 2я группа (30 детей) получала амброксол в комбинации с другими препаратами.

Эффективность препарата Милистан от кашля при остром бронхите оценивали у 27 детей в возрасте от 1 до 15 лет, которые находились под наблюдением в течение всего периода заболевания. При этом дети до 3 лет составляли 33,3% (9 детей), от 3 до 7 лет — 48,1% (13 детей) и в возрасте 7−15 лет — 18,6% (5 детей).

Показаниями для включения Милистан от кашля в комплекс проводимой терапии являлись следующие клинические симптомы: наличие у больного выраженного кашля различного характера, выраженные симптомы интоксикации, наличие физикальных изменений в легких.

У 20 пациентов Милистан от кашля применяли в виде сиропа, назначая детям до 2 лет по 2,5 мл (½ мерной ложечки) 2 раза в сутки, детям от 2 до 6 лет — по 2,5 мл (½ мерной ложечки) 3 раза в сутки и детям 7−15 лет — по 5 мл (1 мерная ложечка) 2−3 раза в сутки. Для лечения 7 детей использовали Милистан от кашля в виде таблеток, которые назначали детям 3−6 лет по ½ таблетки 2−3 раза в сутки, с 6 до 12 лет — по 1 таблетке 2−3 раза в сутки и старше 12 лет — по 1 таблетке 3 раза в сутки.

Результаты исследований и их обсуждение

На фоне применения препарата Милистан от кашля, начиная со вторых суток приема, у 10 (37,0%) больных отмечалось улучшение общего состояния, положительное изменение реологических свойств мокроты, хорошее ее отхождение (рис.2). Значительное уменьшение кашля наблюдалось к 5 ± 0,7 дня; к этому же сроку у 18 (66,7%) детей из 1-й и у 11 (36,7%) из 2-й группы исчезли физикальные изменения в легких. У 81,5% больных, получавших Милистан от кашля, достаточно было 7дневного курса терапии. Продолжение курса до 14 дней требовалось 5 пациентам из 1-й группы (18,5%) и 17 из 2-й группы (56,7%). По окончании 2-недельного курса лишь у 2 детей из 1-й группы сохранялся редкий продуктивный кашель (рис.3).

Следовательно, положительный эффект от терапии препаратом Милистан от кашля отмечался у 92,6% детей в течение двух недель наблюдения, максимально выражен был эффект при назначении препарата в 12-е сутки от начала болезни. В группе сравнения (у детей, не получавших Милистан от кашля) изменение кашля наступало на 24 дня позже, отмечался более длительный период вязкой мокроты и наличия физикальных изменений в легких (рис.4).

Положительная клиническая динамика подтверждена показателями компьютерной флоуметрии (табл. 1). Из табл. 1 следует, что после лечения наблюдается увеличение показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, ЖЕЛ, ПСВ), однако различия в по казателях между 1-й и 2-й группами оказались статистически недостоверными.

Исследование не завершили 3 ребенка, так как у них отмечались диспептические расстройства, которые были нестойкими и быстро исчезали. При этом связь между приемом препаратов и наличием диспептических расстройств не установлена.

Препарат Милистан от кашля эффективен в острую фазу воспаления, что является основанием для его назначения при ОРВИ и острых бронхитах у детей. При этом применение Милистана от кашля является более эффективным, чем применение только амброксола.

Фармакологические свойства препарата, клинические исследования и наши наблюдения позволяют рекомендовать применение Милистана от кашля при острых респираторных заболеваниях и острых бронхитах у детей.

Применение препарата Милистан от кашля у детей при ОРВИ, осложненных бронхитом, в качестве противо кашлевого средства позволяет ограничить использование антибактериальных препаратов, сократить сроки их применения, а также уменьшить использование других лекарственных препаратов.