Клинико-электро-физиологический анализ семейных случаев наследственной невропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления

Представлен клинико-электрофизиологический анализ наиболее обширной в России выборки семей, отягощенных особой формой демиелинизирующей невропатии — наследственной невропатией с предрасположенностью к параличам от сдавления (ННПС). Во всех семьях диагноз был подтвержден с помощью ДНК-диагностики, основанной на выявлении типичной делеции в хромосомной области 17р.11.2. Наряду с классическим рецидивирующим вариантом описаны и другие фенотипы заболевания: рецидивирующие позиционные сенсорные симптомы, прогрессирующая мононевропатия, прогрессирующая полиневропатия. Установлены наиболее информативные для наследственной невропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления электрофизиологические признаки, которые можно использовать для клинической диагностики заболевания с последующим проведением уточняющей ДНК-диагностики. Рассчитана относительная частота встречаемости этой особой формы невропатии среди приобретенных компрессионных мононевропатий (6%) и их рецидивирующих вариантов (50%).

Специфической формой наследственных невропатий, которой до последнего времени уделялось недостаточное внимание со стороны практических врачей, является так называемая наследственная невропатия с предрасположенностью к параличам от сдавления — ННПС [3, 4]. В типичных случаях данное заболевание проявляется рецидивирующими компрессионными мононевропатиями практически любых нервных стволов, включая черепно-мозговые нервы [5, 6, 7, 8, 9]. Однако иногда проявления ННПС могут ограничиться лишь единичным эпизодом пареза; в этом случае больному ошибочно ставится диагноз компрессионной (или туннельной) невропатии, что может повлечь за собой неоправданное направление больного к хирургам. От традиционных компрессионных синдромов ННПС отличается тем, что парезы возникают после достаточно непродолжительного действия провоцирующего фактора на нерв, которое в норме обычно проходит незамеченным. В большинстве случаев невропатия приводит к смешанному сенсомоторному дефициту, реже наблюдаются изолированные чувствительные или двигательные расстройства [10]. Морфологическим субстратом ННПС являются особые «колбасообразные» утолщения миелиновой оболочки — томакулы, обнаруживаемые как в чувствительных, так и в двигательных нервах; отсюда происходит второе название ННПС — «томакулярная невропатия» [11].

Ген, ответственный за развитие ННПС, локализован на хромосоме 17р11.2 и кодирует белок периферического миелина РМР22. У 70−80% больных ННПС обнаруживается делеция гена РМР22, а в остальных случаях — различные точковые мутации данного гена [12, 13]. Дупликация гена РМР22 служит молекулярной основой другой, более изученной наследственной невропатии — болезни Шарко-Мари-Тута [14]. Таким образом, разнонаправленные изменения дозы гена РМР22 сопровождаются различными типами нарушений миелинизации периферических нервов, что приводит к манифестации либо ННПС, либо болезни Шарко-Мари-Тута.

Стертые и асимптомные формы болезни, внутрисемейный клинический полиморфизм обусловливают существенные трудности в дифференциальной диагностике ННПС. Примерно 70−80% случаев ННПС не диагностируют или диагностируют неправильно [10, 12].

Целью работы является первое в нашей стране обобщение серии семейных случаев ННПС (выявленных среди больных с нетравматическими мононевропатиями) и составление на этой основе комплексного клинико-электрофизиологического алгоритма диагностики и дифференциальной диагностики данного заболевания.

Материалом для молекулярно-генетического исследования служила ДНК, выделенная из лимфоцитов периферической крови больных ННПС и их ближайших родственников. Для определения типичной делеции размером 1,5 млн пар нуклеотидов в области 17р11.2−12 использовали анализ аллелей микросателлитных динуклеотидных (СА)n маркеров [13,14] Нейрофизиологическое исследование проводили на электромиографе Viking-IV (США). Состояние двигательных и чувствительных аксонов периферических нервов оценивали стандартными методами стимуляционной электронейрографии с оценкой дистальной латенции, амплитуды, скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам [16]. Особое внимание обращали на проведение импульса через места, типичные для компрессии. Локальное замедление моторного проведения считалось значимым при его значении более 10 м/с. Нами использовались критерии блока проведения, предложенные P. Mouton et al. [9]. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программ Microsoft Excel 2000, Statistica 4.3 for Windows и Unistat (Stat soft, USA). Процентные соотношения и средние величины сравнивали с помощью критериев ч2 и Стьюдента.

В 1998;2000 гг. были обследованы 218 больных с нетравматическими мононевропатиями рук и ног, у 28 (12,8%) из них мононевропатии носили рецидивирующий характер. У 13 пациентов (6% от всех мононевропатий и 50% от рецидивирующих мононевропатий) имелся семейный анамнез заболевания. У всех 13 пациентов (8 мужчин и 5 женщин) из шести семей при проведении ДНК-анализа была обнаружена делеция в хромосомной области 17р11.2, т. е. на молекулярно-генетическом уровне был подтвержден диагноз ННПС. Во всех семьях прослеживалось аутосомно-доминантное наследование заболевания. Примеры родословных представлены на рис. 1.

В зависимости от клинических проявлений все больные были поделены на две группы. В 1-ю группу (10 чел.) вошли пациенты с клиническими признаками заболевания, во 2-ю (3) — с асимптомным носи-тельством делеции. Клиническая характеристика больных обеих групп представлена в табл. 1.

Возраст обследованных 1-й группы составил от 8 до 49 лет. Средний возраст дебюта заболевания у мужчин (15,5±9,7 года) был достоверно раньше, чем у женщин (25,4±3,6 года). Количество эпизодов острых парезов у мужчин и женщин достоверно не различалось (соответственно 3,6±1,3 и 3,5±1,1 случаев). Дебютная локализация наиболее часто встречавшихся парезов представлена на рис. 2. У большинства больных этой группы (87%) возникновению парезов предшествовали различные провоцирующие факторы. Самыми частыми из них являлись передавливание нерва во время сна, занятия спортом (армреслинг, гребля, тяжелая атлетика) и разнообразные профессиональные нагрузки. У 2 детей в одной семье при рождении был зафиксирован односторонний плексит. У 82% пациентов монопарезы возникали и протекали безболезненно. 6 (46%) человек, кроме острого моторного дефицита, испытывали эпизоды чувствительных нарушений (парестезии территорий, иннервируемой пораженным нервом). В одной и той же семье у разных членов могли встречаться 3 различных варианта течения ННПС: олигосимптомный, асимптомный и классический рецидивирующий. Одна наблюдаемая нами семья была гетерогенна по фенотипам болезни: в ней были представлены картины рецидивирующих мононевропатий, рецидивирующих позиционных сенсорных симптомов, а также прогрессирующей мононевропатии. Резидуальный неврологический дефицит имел место у 39% пациентов: у 30% он был легким, не мешал в профессиональной жизни и не ограничивал самообслуживание. У 9% больных дефицит был достаточно грубым (в виде парезов).

У 3 женщин, входящих во 2-ю группу, диагноз ННПС был поставлен на основании ДНК-диагностики ближайших родственников пациентов с клинической картиной заболевания. Возраст обследованных варьировал от 15 до 43 лет. В неврологическом статусе у 2 из них была выявлена избирательная гипорефлексия.

Наиболее информативным электронейрографическим показателем при исследовании двигательных волокон независимо от тяжести заболевания являлась дистальная латентность М-ответа. При исследовании срединного нерва она была удлиненной у 97% всех пациентов (вне зависимости от их принадлежности к 1 или 2-й группе), а малоберцового нерва в 1-й группе — 87%, во 2-й — у 67%.

Скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам нервов рук у большинства больных 1-й группы находилась в пределах возрастной нормы, по нервам ног — была слегка или умеренно сниженной у половины больных. Во 2-й группе данный показатель по нервам ног был изменен у 28% больных. В обеих группах проведение импульса было замедлено в дистальных участках нерва, за исключением случаев наличия локальных блоков проведения. Локальное замедление проведения наиболее часто регистрировалось по локтевому и малоберцовому нервам на типичных для них участках компрессии у половины больных 1-й группы и у одной больной из 2-й группы. При асимптомном носительстве мутаций блоки проведения возбуждения не были обнаружены, в то время как при наличии клинических изменений они выявлялись в 12−14% случаев (как по двигательным, так и по чувствительным волокнам) и клинически соответствовали гипотрофиям соответствующих мышц. Амплитуда М-ответа у 98% больных обеих групп оставалась в границах возрастной нормы. При исследовании чувствительных волокон практически у всех больных обеих групп (90%) было найдено диффузное замедление проведения импульса, у 2/3 при этом было выявлено также локальное замедление проведения по срединному нерву через запястный туннель.

Амплитуда чувствительного потенциала была изменена у половины больных обеих групп. Наши наблюдения показали, что тяжесть электрофизиологических изменений у членов одной семьи может существенно варьировать. Так, в одной из семей разница между минимальной и максимальной латентностью М-ответа при исследовании срединного нерва составляла 4,8 мс (от 3,2 до 8,0 мс). Однако сам паттерн электронейрографических изменений был однотипен для всех пациентов и свидетельствовал о параллельном сосуществовании множественной моторной мононевропатии и генерализованной сенсорной невропатии. Характер этих изменений (удлинение дистальной латентности, снижение скорости проведения при относительной сохранности амплитуды М-ответа) позволяет заключить, что невропатия при ННПС является демиелинизирующей.

В обследованной серии случаев ННПС весьма поучительным является тот факт, что большинству пациентов адекватный диагноз не был поставлен в течение длительного периода времени. Формулировка первичного диагноза у обследованных больных варьировала от «посттравматических невропатий, плексопатий и радикулопатий» до таких казуистических, как «разрыв мышцы лопатки». В большинстве случаев ошибка диагностики была связана с недостаточностью клинико-электрофизиологического обследования, ограниченного только клинически пораженным нервом, а также плохой информированностью врачей относительно существования ННПС и возможностей ДНК-диагностики данного заболевания. В нашем исследовании у всех пациентов был единый молекулярно-генетический механизм развития ННПС — делеция хромосомного локуса 17р11.2, что согласуется с данными других авторов о делеции как наиболее частом молекулярно-генетическим механизме развития ННПС [12,17]. Мы отмечали достоверно более ранний возраст дебюта и меньший процент асимптомного носительства у мужчин по сравнению с женщинами, что предполагает большую экспрессию данного заболевания у мужчин.

Еще одним зависимым от пола признаком являлось преобладание у мужчин острых эпизодов пареза надлопаточного нерва, что можно связать, вероятнее всего, со специфичностью провоцирующих моментов у мужчин (например, занятия тяжелой атлетикой). Характер течения ННПС у обследованных нами пациентов в 63% случаев был типичный — с рецидивирующими монопарезами, при этом у 22% больных повторяющиеся эпизоды парезов касались одного и того же нерва. Встречались также олигосимптомный (у 9%) и асимптомный (у 23%) варианты. По нашему мнению, одной из причин ошибок диагностики ННПС и соответственно недооценки распространенности этого заболевания является наличие большого числа асимптомных носителей делеции 17р11.2; например, в нашем исследовании они составили почти треть (23%) всех случаев. При типичном рецидивирующем варианте ННПС возраст дебюта, локализация парезов и их частота у членов одной семьи могут значительно варьировать. В нашей выборке больных были выявлены следующие 4 фенотипа ННПС: а) рецидивирующая мононевропатия; б) рецидивирующие позиционные сенсорные симптомы; в) прогрессирующая мононевропатия; г) прогрессирующая полиневропатия.

Многообразие фенотипических масок ННПС требует от клиницистов своевременной диагностики данного заболевания. Среди методов, позволяющих провести предварительный скрининг больных на ННПС, наиболее информативна электро-нейромиография, позволяющая обнаружить субклиническое и/или асимптомное поражение нервов. Анализ нейрофизиологических изменений, полученных нами у асимптомных и симптомных больных ННПС, показал отсутствие корреляции с длительностью течения болезни, что связано возможно, с низкой активностью патологического процесса после манифестации острого пареза. Выявленную особенность можно с успехом использовать для дифференцирования ННПС от изолированных компрессионных невропатий, при которых динамические изменения регистрируются уже через 1−2 недели. Механизмом электрофизиологических блоков проведения возбуждения у больных ННПС (в нашем исследовании по 14% нервов), может служить наличие томакул, которые часто располагаются рядом с перехватами Ранвье и практически всегда сопровождаются инвагинацией одного миелинового сегмента в соседний, с последовательным смещением перехвата [19]. Ни при одной из наследственных невропатий блоки проведения не встречаются. Этот факт должен учитываться в дифференциальной диагностике ННПС и других наследственных моторно-сенсорных невропатий (особенно в случаях, имеющих определенное клиническое сходство с болезнью Шарко-Мари-Тута).

Наличие рецидивирующих мононевропатий, особенно у лиц молодого возраста, должно насторожить врача в плане возможного наследственного характера данного страдания и послужить толчком для проведения расширенного клинико-электрофизиологического исследования. Обнаружение распространенных нейрофизиологических изменений, выходящих за рамки клинически пораженного нерва, в сочетании с особенностями электронейрографического паттерна (наличие генерализованной сенсорной невропатии параллельно со множественной моторной невропатией демиелинизирующего характера при возможной регистрации блоков проведения) является показанием к проведению ДНК-анализа на наличие 17-й хромосомы.

Таким образом, учет особенностей течения ННПС и высокая эффективность превентивных профилактических мероприятий позволят в большинстве случаев избежать осложнений при своевременной постановке правильного диагноза.