Этиология, патогенез и лечение эпилепсии

Согласно определению экспертов ВОЗ, эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, которое характеризуется повторными эпилептическими припадками, возникающими в результате чрезмерных нейронных разрядов, и сопровождается разнообразными клиническими и параклиническими симптомами.

Следует строго разграничивать эпилептический припадок и эпилепсию как болезнь. Единичные, или, согласно терминологическому словарю по эпилепсии, случайные эпилептические припадки или эпилептическая реакция, по терминологии отечественных исследователей, возникнув в определенной ситуации, в дальнейшем не повторяются. В качестве примера можно привести некоторые случаи фебрильных судорог у детей. К эпилепсии не следует относить повторяющиеся эпилептические припадки при острых церебральных заболеваниях, например при нарушениях мозгового кровообращения, менингитах, энцефалитах. По предложению С. Н. Давиденкова, в подобных случаях целесообразно использовать термин «эпилептический синдром».

Этиология. Для развития эпилепсии необходимо наличие стойкого очага эпилептической активности, обусловленного органическим поражением головного мозга. В то же время эпилептизация нейронов, т. е. особое состояние нейронов, определяющее «судорожную готовность» мозга в очагах его органического поражения и степень эпилептического влияния этих очагов на мозговые структуры, зависит от преморбидных особенностей организма и, в частности, от эпилептического предрасположения генетического или приобретенного характера, определяющего большую вероятность возникновения у больного эпилептического припадка при поражении мозга.

Значение генетического фактора наиболее четко прослеживается при типичных абсансах (кратковременная потеря сознания с последующей амнезией), наследующихся по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью гена, при первично генерализованной эпилепсии, начинающейся в детстве; менее выражена роль генетического фактора при парциальных припадках, однако, как отмечено, и в этом случае среди ближайших родственников больных припадки встречаются чаще, чем в среднем по популяции.

К числу экзогенных факторов, влияющих на развитие заболевания, относятся перинатальные и постнатальные нейроинфекции, нейротоксикозы и черепно-мозговая травма, имеющие наибольшее значение. Это не исключает роли других факторов — внутриутробных, сосудистых, токсических. Что касается перинатальной патологии (с 27-й недели жизни плода по 7-е сутки жизни новорожденного), то здесь наибольшую роль играют факторы травматические (несоответствие размеров головки плода и таза, применение акушерских пособий и т. д.) и аноксические (асфиксия плода при затяжных родах, обвитие шеи плода пуповиной и пр.).

Патогенез. В патогенезе эпилепсии имеют значение как изменения функционального состояния части нейронов в области эпилептогенного поражения (эпилептогенного очага), совокупность которых составляет эпилептический очаг, так и особенности взаимодействия популяции эпилептических нейронов. Электрическая активность эпилептических нейронов характеризуется возникновением пароксизмального деполяризационного сдвига (ПДС) мембранного потенциала, вслед за которым следует фаза гиперполяризации. В то же время окружающие эпилептический очаг нейроны находятся в состоянии постоянной гиперполяризации, что препятствует распространению эпилептической активности из очага.

Важнейшим патофизиологическим механизмом эпилепсии является гиперсинхронизация деятельности нейронов, т. е. одновременный охват возбуждением большого количества эпилептических и соседних с ними нейронов. В основе гиперсинхронизации, определяющей не только формирование эпилептического очага, но и воздействие последнего на мозг, могут лежать различные механизмы — повышение синаптической проводимости, эфаптическое (внесинаптическое) воздействие электрического поля эпилептического нейрона на соседние клетки, синфазность разрядов и др.

Для объяснения эпилептизации нейронов имеются три концепции:

• 1) нарушение мембраны нейрона или его метаболизма;
• 2) изменение среды, окружающей нейрон;
• 3) патологические изменения популяции нейронов, связанные с дефицитом процессов ингибирования.

Все нарушения выявляются на метаболическом и иейротрансмиттерном, а также на структурном уровне.

В эпилептическом очаге определяются потеря нейронами дендритных шипиков, редукция дендритных окончаний, их варикоз, пролиферация глии, избирательное выпадение ГАМКергических терминалей. Эти изменения рассматриваются как морфологические проявления частичной нейронной; афферентации, которая может объяснить повышение спонтанной нейронной активности и гиперчувствительность постсинаптических рецепторов.

Непостоянство мембранного потенциала эпилептических нейронов и его ритмические колебания могут быть обусловлены нарушением поддержания адекватного градиента концентрации ионов К, Na, Ca, Mg по обе стороны мембраны нервной клетки, а также изменением распределения ионов внутри клетки (в частности, накоплением ионов К в митохондриях). Выявлены также нарушения энергетических механизмов: снижение активности цитохромоксидазы, что приводит к снижению образования АТФ, нарушение функционирования цикла Кребса.

В настоящее время установлена роль биогенных аминов в возникновении эпилепсии. Выявлено снижение содержания ДОФА, дофамина и норадреналина в эпилептогенных очагах, а также ослабление реактивности системы ДОФА — дофамин — норадреналин, что может оказывать влияние на эпилептическую активность мозга, вызывая недостаточность системы антиэпилептической защиты. Определенное влияние на эпилептогенез может оказывать нарушение серотонинового обмена, в частности снижение содержания 5-оксииндолуксусной кислоты. Кроме того, в очаге эпилептической активности обнаружено снижение содержания участвующих в цикле Кребса аминокислот — глутаминовой и гаммааминомасляной (ГАМК). Последняя, как известно, обладает выраженным противосудорожным влиянием. По-видимому, судорожные припадки как компонент гиповитаминоза В6 (пиридоксин) связаны именно с недостатком ГАМК, поскольку она образуется при участии пиридоксинфосфата из глутаминовой кислоты под действием декарбоксилазы. Пиридоксиндефицитная эпилепсия является примером биохимических нарушений, которые могут быть обусловлены генетическими факторами или экзогенными поражениями и повышать эпилептическую готовность мозга. Имеются также доказательства возможной роли возбуждающего медиатора глутамата в механизме запуска эпилептических припадков. Определенное влияние могут также оказывать тормозные медиаторы таурин и глицин, содержание которых в эпилептическом очаге снижено.

Распространению влияния эпилептического очага на мозг могут содействовать и внеочаговые факторы. Они формируют при эпилепсии особое функциональное состояние мозга, которое обозначается как повышенная эпилептическая готовность, «судорожная реактивность» мозга и т. д. Именно повышенная эпилептическая готовность мозга способствует формированию эпилептического очага и распространению его влияния на другие отделы мозга.

По мнению П. М. Сараджишвили, эпилептический очаг не может вызвать эпилептический припадок, не охватив функциональной системы, в которую, по-видимому, непременно вовлекаются специфические и неспецифические ядра зрительного бугра. В механизме генерализации пароксизмальной активности из первично коркового эпилептического очага основное значение имеют «генерализующие образования подкорки», к которым относятся структуры лимбического мозга, медиального таламуса, субталамуса и ретикулярная формация среднего мозга.

Структуры и механизмы, обеспечивающие распространение эпилептического разряда из места возникновения, образуют эпилептическую систему.

Одновременно в мозге имеются структуры, тормозящие эпилептогенез и противодействующие распространению влияния эпилептического очага на мозг. К таким образованиям относят хвостатое ядро, каудальное ядро моста, латеральное ядро гипоталамуса, орбитофронтальную кору, мозжечок, область солитарного пучка. Их влияние осуществляется как в виде прямого ингибиторного воздействия, так и в форме возвратного торможения, развивающегося под влиянием эпилептического очага. Эта система описывается также как система отрицательной обратной связи, работающая через популяцию вставочных нейронов. Вставочный нейрон, возбуждающийся импульсами, поступающими из эпилептического фокуса, может прервать поток этих импульсов путем гиперполяризации эпилептического нейрона.

Определенное значение в блокировании эпилептического очага имеет также возвратное торможение нейронов, располагающихся по периферии эпилептического фокуса. Структуры и механизмы, препятствующие эпилептогенезу, относят к антиэпилептической системе.

Выявленные в последние годы факты подтверждают предположение о том, что десинхронизирующие аппараты мозга обладают противоэпилептическим влиянием, а синхронизирующие могут способствовать активации эпилептических очагов. По крайней мере, электрополиграфические исследования ночного сна у человека позволили обнаружить, что активация эпилептического очага при этом возникает во второй стадии «медленного» сна, т. е. в стадии сонных веретен, во время которой облегчается таламокортикальное рекрутирование и соответственно происходит облегчение распространения эпилептической активности. И наоборот, быстрый сон подавляет генерализацию эпилептической активности, что в значительной мере относится также и к дельта-сну.

Схематически последовательность «событий» при развитии генерализованного тонико-клонического припадка можно представить следующим образом. В определенных условиях амплитуда и частота разрядов эпилептических нейронов начинает нарастать. После того как интенсивность зарядов превысит некоторый порог, эпилептическая активность преодолевает ингибиторные влияния окружающих нейронов и распространяется на близлежащие области коры подкорковые структуры (базальные ганглии, ядра таламуса, ядра стволовой ретикулярной формации). Активность последних распространяется как в ростральном направлении, дополнительно возбуждая нейроны в эпилептическом очаге и других областях коры, так и в каудальном (по кортикоспинальным и ретикулоспинальным трактам) к спинальным нейронам. Распространение возбуждения на подкорковые, таламические и стволовые ядра соответствует тонической фазе припадка, сопровождается потерей сознания, выраженными вегетативными проявлениями (гиперсаливация, мидриаз, тахикардия, артериальная гипертония, иногда кратковременная остановка дыхания), характерными высокоамплитудными разрядами (пиками) на ЭЭГ над поверхностью всей коры. Однако возникающая вслед за этим активация диэнцефально-кортикальной ингибиторной системы периодически прерывает распространение эпилептического разряда, что соответствует переходу тонической фазы в клоническую; при этом на ЭЭГ ритмичные разряды трансформируются в комплексы «пик-волна». Клонические подергивания и вызывающие их разряды становятся все менее выраженными и более редкими и, наконец, исчезают, что отражает «истощение» нейронов эпилептического очага, проявляющееся в ряде случаев также постприпадочными параличами Тодда. На ЭЭГ при этом регистрируются диффузные медленные волны.

Если эпилептический очаг не удается стойко блокировать, что проявляется обычно манифестацией эпилептических припадков, то возникает ряд новых патофизиологических механизмов становления и развития эпилепсии как болезни. Важнейший из них — появление вторичных эпилептических очагов. В их генезе важное значение имеет механизм вторичной возвратной генерализации, т. е. возбуждение под воздействием коркового эпилептического очага генерализующих аппаратов подкорки с последующим вторичным «отражением» возбуждения в кору. Такое «отражение» чаще всего происходит в симметричный пункт коры «здорового» полушария. Определенную роль играют также транскаллозальные воздействия. Вторичный эпилептический очаг при своем становлении проходит стадию зависимого очага, а в дальнейшем становится независимым от влияния первичного очага и играет роль самостоятельного эпилептогенного фактора.

Другой важный механизм «эпилептизации» мозга — нарушение информационной функции нейронов, которые претерпевают значительную перестройку. В результате они перекодируют афферентные стимулы специфическим эпилептическим образом.

Недостаточно ясен механизм возникновения первичной генерализованной эпилепсии, при которой не удается установить эпилептогенного поражения, припадки не имеют фокального начала, а эпилептическая активность характеризуется генерализованными синхронными и симметричными разрядами. Показано значение в генезе данной формы эпилепсии недостаточности активирующих влияний ствола мозга, повышения возбудимости коры и повышения тенденции к генерации незатухающих колебаний. Однако вопрос о пейсмекере эпилептической активности и роли органического поражения мозга при первично генерализованной эпилепсии остается открытым. Доказано наличие при этой форме эпилепсии дизонтогенеза (нарушение развития организма во внутриутробном периоде или раннем детском возрасте) в виде эктопии нервных клеток; это свидетельствует о том, что в основе первичной генерализованной эпилепсии лежат структурные изменения мозга, а ее механизм, по-видимому, сводится к денервационной гиперчувствительности эктопированных нейронов, приобретающих свойства эпилептических.

Клиника. Основным клиническим симптомом заболевания являются эпилептические припадки. В Международной классификации эпилепсии выделяют генерализованные и парциальные (фокальные) эпилептические припадки. Генерализованные припадки сопровождаются потерей сознания, вегетативными проявлениями, выраженность которых зависит от того, сопровождаются они судорогами или нет. Различают судорожные и несудорожные, формы. Генерализованные эпилептические припадки на ЭЭГ характеризуются двусторонними симметричными и синхронными эпилептическими разрядами.

К судорожным формам генерализованных эпилептических припадков относят большой эпилептический припадок и его разновидности. Большой эпилептический припадок («большая болезнь», grand mal) характеризуется не только потерей сознания и вегетативными расстройствами (мидриаз, гипергидроз, тахикардия и др.), но и судорогами, вовлекающими обе стороны тела одновременно. Вначале появляются тонические, а затем клонические судороги. В более редких случаях судороги могут быть только тоническими или только клоническими (так называемый неразвернутый судорожный припадок). Как правило, в связи с вовлечением в процесс дыхательных мышц возникает апноэ, больные прикусывают язык, наблюдается непроизвольное мочеиспускание (если в момент припадка в мочевом пузыре была моча), при падении больные часто получают травматические повреждения. Припадок заканчивается эпилептической комой, переходящей в сон, по выходе из которого отмечается амнезия; больные испытывают чувство разбитости, боли в мышцах, слабость. В других случаях после припадка могут развиться психомоторное возбуждение, сумеречное состояние сознания и другие психические расстройства.

Большой эпилептический припадок на ЭЭГ характеризуется появлением ритмических разрядов с частотой 8−14 в секунду низкой амплитуды с последующим возрастанием последней (рекрутирование) до 100−200 мкВ (тоническая стадия припадка) и переходом в разряды тип пик-волна и полипик-волна (клоническая стадия).

Вторая разновидность генерализованного эпилептического припадка — абсанс. Он характеризуется выключением сознания без судорог и без падения больного и вегетативными проявлениями (побледнение или покраснение лица, мидриаз, саливация и др.). На ЭЭГ — пароксизмы разрядов, имеющие структуру комплексов пик-волна с частотой разрядов 3 в секунду. Описанный тип припадка называется «простым абсансом», его электроэнцефалографическая картина квалифицируется как «типичный абсанс». Этот тип эпилептических припадков чаще наблюдается у лиц с выраженной наследственной отягощенностью, он легко провоцируется мельканием света и гипервентиляцией, имеет относительно хороший прогноз. При так называемых сложных абсансах выключение сознания и вегетативные нарушения сопровождаются различными моторными феноменами, например миоклоническими подергиваниями (миоклонический абсанс), непроизвольными сокращениями мыщц лица, закатыванием глазных яблок, выключением постурального тонуса, в результате чего больной падает (атонический абсанс). Сложный абсанс на ЭЭГ проявляется ритмическими комплексами пик-волна с частотой разрядов 3 в секунду (обычно это миоклонический абсанс), но чаще указанные разряды имеют частоту 1,5−2,5 в секунду (так называемый атипичный абсанс). Эта форма абсанса обычно наблюдается у детей 2−8 лет с выраженной органической симптоматикой и задержкой психического и физического развития и имеет плохой прогноз (синдром Леннокса-Гасто).

Нередко абсансы называют малыми припадками («малая болезнь», petit mal). Однако эти термины неидентичны, так как малыми припадками иногда обозначают и некоторые формы парциальных эпилептических приступов, протекающих с потерей сознания без судорог и падения больного, например височные псевдоабсансы.

Предполагается, что эпилептический очаг при генерализованных припадках располагается в оральных отделах мозгового ствола. Однако подобные припадки могут быть обусловлены патологическими очагами в медиобазальных отделах больших полушарий с мгновенной генерализацией.