Роль внеклеточного матрикса и гематоэнцефалического барьера в поддержании гомеостаза центральной нервной системы

Роль внеклеточного матрикса и гематоэнцефалического барьера в поддержании гомеостаза центральной нервной системы межклеточный матрикс нервный межэндотелиальный Внеклеточному матриксу в нервной системе, особенно в ЦНС, до последнего времени традиционно уделялось небольшое внимание. В случае упрощенного описания организации ЦНС его существование могло вообще отрицаться и упоминалось лишь как проявление патологических изменений при отеке мозга. Это связано с тем, что в силу очень малого объема при световой микроскопии его просто не видно. В то же время состояние межклеточного матрикса играет весьма важную роль в обеспечении жизнедеятельности нейронов и мозга в целом. В первую очередь это связано с необходимостью поддержания его постоянства. Как уже упоминалось, весьма значим в нем уровень ионного состава, особенно концентрация ионов калия и кальция. Однако не следует забывать и про другие ионы, в первую очередь натрия. Весьма напряженным, при анализе транспортных процессов в мозге, является поддержание достаточного уровня глюкозы (Васильев Ю.Г., Чучков В. М., 2003). Рассматривая последнее, авторы указывали на компенсаторный элемент увеличения представительства межклеточного вещества при гипогликемиях.

Как уже упоминалось, важную роль матрикс играет в контроле процессов нейрогенеза, глиогенеза и ангиогенеза в индивидуальном развитии и репарации в ходе повреждений.

Различия между взаимоотношениями соседних клеток в нервной системе отражаются в особенностях собственно морфрологической организации узкого межклеточного пространства. Если астроциты между собой связаны с помощью правильно организованных повторяющихся структур, то олигодендроциты соединяются с астроцитами в виде плотно упакованных, но не кристаллоидных образований. Это показывает плейотопизм связей между различными глиальными и, вероятно, нейроглиальными контактами, что в свою очередь может существенно менять характер межклеточных соединений от контакта к контакту, обеспечивая мозаичную организацию мембран в каждой клетке нервной системы (Massa P.T., Mugnaini E., 1982).

Диффузия во внеклеточном пространстве мозга ограничена долей объема и проницаемостью, способных модифицировать уравнение диффузии, что требует дополнительного изучения транспорта многих молекул. При изучении веществ, поступающих из крови, необходимо учитывать проницаемость ГЭБ. Был проведен прямой анализ транспорта сахарозы радионуклеидными методами. В результате было выяснено, что в нормальных условиях доля межклеточного вещества в тканях мозга составляет около 20%. Скорость диффузии при этом составляла 1,6 ед., по сравнению с водой (2,6 ед.) (Sykovб E., Nicholson C., 2008).

В ЦНС внеклеточные взаимодействия включают в себя зоны между телами, отростками и синаптическими контатами нейронов, различными популяциями нейроглии и микрососудами. Тесное прилегание этих клеток сопровождается тем, что межклеточное вещество в норме составлено в основном зонами простых контактов, а это, в свою очередь, связано с обилием макромолекулярных комплексов межклеточной адгезии в межклеточном веществе. Структурная организация таких комплексов стала предметом интереса многих исследований последнего времени.

Из этих многообразных и нередко органоспецифичных структур наибольшее внимание уделено организации межэндотелиальных и эндотелиально-астроцитарных взаимодействий. Небезосновательно предполагается, что именно такие интегральные взаимосвязи лежат в основе ГЭБ и поддержании изоляции внутримозговых структур. Немаловажную роль в периваскулярных связях играет базальная мембрана со встроенными в ее дупликатурах перицитами. Именно межэндотелиальный и внутриэндотелиальный транспорт является базовой основой для поддержания водно-минерального равновесия (Pardridge W.M., 1998; Lee D.Y. et al., 2005).

Периваскулярное пространство межклеточного вещества кровеносных капилляров имеет диаметр просвета около 30−40 нм. Оно заполнено элементами непрерывной трехслойной базальной мембраны. Ее химических состав включает коллаген IV типа, гепарин сульфат, ламинин, фибронектин и другие внеклеточные матричные белки (Brauer P.R., Keller J.M., 1988; Farkas E., Luiten P.G., 2001).

Состояние межэндотелиальных межклеточных соединений — весьма динамичный процесс, в том числе и взаимозависимый от активности нейронов и синаптических коммуникаций (Iladecola C. et al., 1997; Zonta M. et al., 2003). ГЭБ во многом определяется двумя компонентами внеклеточных структур: динамикой плотных контактов и целостностью базальной пластинки (сформированной базальной мембраной с прилежащими к ней перицитами). Их динамическая организация является результатом кооперации самих эндотелиоцитов с прилежащими к ним клетками, в первую очередь астроцитами (McCarron R.M. et al., 1991; Wolburg H., Lippoldt A., 2002; Nitta T. et al., 2003; Willis C.L. et al., 2004). Внеклеточное вещество периваскулярного окружения весьма значимо для контроля межэндотелиальных взаимодействий и активности самих эндотелиоцитов (Rascher G. et al., 2002). Эта связь между базальной мембраной и эндотелием обусловлена вполне доказанным материальным субстратом и осуществляется через ламинины и другие матричные белки, которые, в свою очередь, связаны с интегринами эндотелиоцитов. Эти взаимодействия значимы для функциональной активности эндотелия и экспрессии белков плотных контактов. Ламинин представляет собой крупномолекулярный тримерный гликопротеин базальной мембраны, соединенный со стороны базальной мембраны с коллагеном IV типа. Интегрины — трансмембранные белки-рецепторы, сцепляющие эндотелий и другие клетки с внеклеточными молекулами фибронектина, ламинина, перлекана (протеогликан гепарин сульфат) и агрина. Кроме функции прикрепления клеток с окружающими клеточными и внеклеточными образованиями, интегрины могут иметь значение как посредники функциональной и пролиферативной активности клеток (Savettieri G. et al., 2000; Tilling T. et al., 2002).

Остановимся подробнее на этих важных с функциональной точки зрения белках. Интегрины — это гетеродимеры, нековалентно соединенные со специфическим лигандом, который может располагаться не только во внеклеточных структурах, но и на мембране соседней клетки (Hynes R.O., 1992; del Zoppo G.J., Milner R., 2006). Интересным свойством интегринов является способность влиять на клетку, преобразуя внеклеточные стимулы, связанные с адгезией клетки во внутриклеточные влияния. Эти контакты, обеспечивая фокальные взаимодействия, нередко соединяются с элементами цитоскелета (микротрубочки и тонкие микрофиламенты) (Sastry S.K., Horwitz A.F., 1996) и через них могут играть роль также в поддержании особенностей организации кортикального слоя клеток, их формы, связываться со специализированными, в том числе и плотными контактами. Если рассматривать соединения интегринов подробнее, то можно указать также, что внутриклеточный участок соединяется с белками цитоскелета через дистрофин и утрофин. Интегрины связываюся с ламинами, как у эндотелиоциов, так и у астроцитов (Gesemann M. et al., 1996; Talts J.F. et al., 1999; Zaccaria M.L. et al., 2001; Zaccaria M.L. et al., 2001), что позволяет предполагать опосредующую роль lamina densa базальной мембраны как интегратора периваскулярных образований в ЦНС и, в какой-то степени, организатора структурирования ее нейропиля. Таким образом, интегрины и ламинины, как опосредующие эту связь белки, должны быть значимы в процессе нейрогенеза. И действительно, дефект интегрина б6 в эмбриогенезе у мышей вызывает нарушение миграции нейронов в ЦНС. Это сопровождается нарушением послойного распределения нейронов в коре больших полушарий. Эти же эффекты наблюдаются при нарушении генерации ламинина 6Я1, который, как оказалось, является взаимосвязанным с указанным интегрином. К сожалению, в работах не приведены данные по влиянию этих факторов на васкулогенез и глиогенез (Georges-Labouesse E. et al., 1998; Rice D.S., Curran T., 2001). Однако в других исследованиях выявлено, что в ЦНС роль в поддержании взаимосвязей между эндотелиальными клетками и прилежащими к ним астроцитами играют бvили Я8интегрины. Нарушение межэндотелиальных контактов через эти белки сопровождается расширением сосудов и кровоизлияниями в период внутриутробного развития (Cambier S. et al., 2005; McCarty J.H. et al., 2005). В свою очередь, Я1-интегрины в эмбриональном периоде контролируют конечное расположение нейронов в коре больших полушарий. Благодаря этим же белкам поддерживаются взаимосвязи отростков астроцитов с матриксом мозговых оболочек. Они же могут играть роль в ангиогенезе при повреждениях мозговой паренхимы (GrausPorta D. et al., 2001; Tagaya M. et al., 2001; Milner R. et al., 2007).

Функция интегринов регулируется уровнем их экспрессии на поверхности клеток и динамикой активации интегрина. Например, это характерно в ходе формирования аксонов, направляющих их рост. Не менее важным представляется выделение и активность интегринов и для нейроглии. Так, в ходе терминальной дифференцировки олигодендроциты изменяют Я-субтип на v-интегрине с vЯ1 на vЯ5 (Cohen J. et al., 1989; de Curtis I. et al., 1991; Milner R., Campbell I.L., 2002). Одновременно обнаружено разнообразие распределения интегринов в эндотелии кровеносных капилляров сосудов и некапиллярных эндотелиоцитах. Это указывает на структурную неоднородность указанных клеток (Okada Y. et al., 1996; Milner R. et al., 2001). Таким образом, различные клеточные образования ЦНС имеют особенности экспрессии интегринов, что является немаловажным в плейотропности распределения клеток и организации межклеточных и клеточно-неклеточных коммуникаций в мозге. В пользу этого предположения может указывать динамика экспрессии интегрина бvЯ3 в ходе агиогенеза. Известно, что этот белок является рецептором для витронектина и фибриногена эндотелиальных и гладких мышечных клеток (del Zoppo G.J., Milner R., 2006). Одним из элементов его функции является участие в ангиогенезе при различных повреждениях. При изучении данного белка суправитально у приматов в базальных ганглиях обнаружено, что в контроле данный белок появляется через 2 часа после 1 часа ишемии, вызванной окклюзией средней мозговой артерии. Его содержание было наиболее значительным в артериолах с диаметром просвета 30 — 50 мкм. Появление интегрина бvЯ3 сопровождалось значительным накоплением фибриногена в микрососудах (Okada Y. et al., 1996). Это сформировало предположение, что выборочное подавление данного специфического фактора межклеточной адгезии может подавлять отек мозга при ишемии. Интегрин бvЯ3 апробировали в этом направлении у крыс при окклюзии средней мозговой артерии. В случае подавления образования интегрина бvЯ3 наблюдалось уменьшение отека и диффузии синего Эванса в структуры мозга, что подтвердило данное предположение (Sughrue M.E. et al., 2004; Shimamura N. et al., 2006). Однако подавление образования данного адгезивного фактора сопровождается и снижением активности процессов ангиогенеза в мозге (Shimamura N. et al., 2006). Это, в свою очередь, сформировало гипотезу о кооперации между интегрином бvЯ3 и ФРСЭ, что подтвердилось в онтогенезе (Weis S.M. et al., 2007).

Я1-интегрины являются типичными для гликокаликса мембраны астроцитов человека и крысы. Оба субтипа б1и в1-интегринов выявлены у взрослых особей приматов в периваскулярных отростках астроцитов. Выявлены также субтипы интегринов, обеспечивающие их связь с ламинином, фибронектином и витронектином (Wagner S. et al., 1997; Milner R. et al., 2001). Интегрин 6Я4, по предположениям исследователей, может играть роль в связывании периваскулярных отростков астроцитов с формированием перикапиллярных муфт. Показана его способность связываться с ламининами базальной мембраны, коллагеновыми волокнами IV типа и фибронектином (Jones J.C.R. et al., 1994; Mainiero F. et al., 1995).

Возвращаясь к методами исследований и интерпретации их результатов, можно привести следующий пример. Так, даже на электронном уровне межэндотелиальные и периваскулярные клеточно-клеточные и неклеточно (матрично) — клеточные взаимоотношения кажутся довольно стабильными, что вызывало у морфологов малый интерес к их организации при повреждениях. Однако при анализе на макромолекулярном уровне обнаруживается, что подобные взаимодействия весьма динамичны. В частности, выявляется изменение экспрессии интегринов и иных адгезивных белков уже через 1−2 часа артериальной ишемии мозга (Abumiya T. et al., 1999; Heo J.H. et al., 2005; McColl B.W. et al., 2008; Milner R. et al., 2008). Все это предполагает необходимость более детального изучения внеклеточного матрикса в условиях патологии, что значимо расширит представления о динамике реакций в ЦНС при различных воздействиях.

Обобщая вышесказанное, можно заключить, что внеклеточная матрица периваскулярного пространства является интегративной составляющей деятельности эндотелиоцитов, перицитов, периваскулярных микроглиоцитов, нейронов и астроцитов (Wang X. et al., 2004) и, в свою очередь, во многом определяет состояние гомеостаза не только прилежащих структур, но и динамически изменяет деятельность мозга в целом (Papers T., 1993).

Важнейшую роль в сохранении и поддержании равновесия в ЦНС, как мы уже указывали, играет изолированность ее внеклеточного матрикса от содержимого крови и поддержания ГЭБ. Представление о ГЭБ формировалось с начала XIX в., когда Паулем Эрлихом и Эдвином Голдманом было обнаружено, что прижизненные внутривенные красители, окрашивавшие другие органы и ткани, почему-то не связывались с тканями мозга. До 1967 г. причина этого явления и структура барьера оставались загадкой. Использование электронной микроскопии Томасом Рисом и Моррисом Карновским позволило установить, что ведущим элементом ГЭБ является эндотелий. Важнейшим фактором, обеспечивающим ГЭБ, является непрерывность эндотелиальной выстилки, с плотными контактами между клетками. Эндотелиальная мембрана и транспортные процессы в клетке в обычных условиях обладают выраженной избирательностью при перемещении веществ из крови в мозговую паренхиму (Kniesel U., Wolburg H., 2000; Lu T.-S. et al., 2008).

Как выяснено в течение многолетних исследований, функциональное состояние ГЭБ является весьма динамичным, и его проницаемость может изменяться при многих состояниях. В частности, это связано с введением гипертонических растворов, гипотермией мозга. При травме головного мозга, менингоэнцефалитах, при эпилептическом припадке структура барьера нарушается на длительное время, что сопровождается нарушением мозговой деятельности. Состояние эндотелиоцитов и барьера в целом обусловлено не только этими клетками, но во многом взаимовлияниями со стороны крови, а с базальной поверхности — перицитов, периваскулярных микроглиоцитов, астроцитов, базальной мембраны и тканевых элементов нервной системы в целом (Zhang Z.G. et al., 1999; Bauer H.C., Bauer H., 2000; Abbott N.J., 2002).

Проблема исследования барьерных свойств эндотелия в ЦНС затруднена в связи с высокой чувствительностью мозга к повреждениям и тем, что он изучается в основном посмертно. Экспериментальные модели даже на кусочках переживающего мозга страдают повреждением как нейронов, так и эндотелия, отсутствием гемодинамики в сосудах, в связи с чем и по настоящее время механизмы его функционирования остаются во многом неисследованными. В связи с этим в течение длительного времени вообще оспаривались присутствие и роль межклеточного вещества в ЦНС. Если предполагать отсутствие или крайнюю ограниченность содержания и функции межклеточного вещества в мозге, то возникает вопрос о значимости самого барьера, который, как известно, аналогично другим гистогематическим барьерам, разделяет межклеточные компартменты крови и паренхимы органа. Данные физиологических и клинических наблюдений указывают на роль внеклеточного матрикса в гомеостазе и поддержании деятельности ЦНС. Таким образом, небольшой по объему внеклеточный компартмент ЦНС тем не менее выполняет ряд важных функций и предполагает высокую автономность от вненейронального окружения. Этот паренхиматозный компартмент межклеточного вещества обеспечивает диффузию даже высокомолекулярных составляющих, которые способны проникать через пространства простых контактов, являющихся характерными для ЦНС (Brightman M.W., Reese T.S., 1969). Толщина межклеточного вещества в таких контактах обычно не превышает 20−25 нм (Reese T.S., Karnovsky M.J., 1967; Sykova E., Nicholson C., 2008), однако, этого вполне достаточно для возможности диффузионных процессов преимущественно через внеклеточный матрикс, в первую очередь для молекул, слабо или не диффундирующих через плазмолемму. ГЭБ, таким образом, является одним из важнейших элементов в поддержании постоянной микросреды вокруг нейронов, что является важнейшим для нормальной жизнедеятельности последних. На сегодня выявлено, что барьер формируется уже во внутриутробном развитии. Для изучения динамики формирования ГЭБ были использованы ксенотрансплантаты клеточного материала зародышей перепела и цыпленка. Было установлено, что экспрессия генов, контролирующих созревание нервных клеток, регулирует одновременно микросреду, которая обеспечивает развитие эндотелиальных клеток и формирование нейроспецифического ГЭБ. Одним из таких факторов является ФРСЭ, который одновременно стимулирует ангиогенез и сосудистую проницаемость. Как известно, он синтезируется формирующимися нервными клетками. Изоформы фактора роста сосудистого эндотелия 122 и 166 экспрессируются в ходе нейрогенеза, тогда как изоформы 146 и 190 более типичны после дифференцировки эндотелиальных клеток и рассматриваются как важные в организации ГЭБ. Особенно специфичной представляется изоформа 146. О соотношении ангиогенеза и сохранения ГЭБ может говорить и анализ влияния ангиопоэтинов на активность желатиназы в ходе ангиогенеза в сетчатке глаза у новорожденных мышей. Исследование указывает, что ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 активируют процессы ангиогенеза, это сопровождается повышением металлопротеазы-9, которая, в свою очередь, активирует желатиназную активность и повышает проницаемость микрососудов. Таким образом, активация ангиопоэза через систему ангиопоэтинов также связана с механизмами, типичными для других ангиогенных факторов (фактор роста сосудистого эндотелия) (Ikeda E. et al., 2008). Эта точка зрения находит подтверждение и при рассмотрении барьерных свойств эндотелия мозговых сосудов свиней в культуре ткани. Действие гипоксии, сопровождавшееся увеличением проницаемости эндотелиоцитов, блокировалось применением антител к фактору роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ). Однако даже применение высоких доз этого гормона (до 100 нг/мл) не оказывало существенного влияния на состояние ГЭБ.

Введение

ФРСЭ на фоне гипоксии, напротив, сопровождалось резким усилением проницаемости, которое курировалось ингибитором синтазы оксида азота, которая, повидимому, является синергистом реакций эндотелия на ФРСЭ (Fischer S. et al., 1999). Таким образом, как уже указывалось выше, фактор роста сосудистого эндотелия одновременно является и фактором, регулирующим сосудистую проницаемость, особенно в условиях повреждения (зоны опухолевого роста, ишемии и т. д.) (Shweiki D. et al., 1992; Sandner P. et al., 1997; Ikeda E. et al., 2008). Усиление проницаемости ФРСЭ связывают с прямым действием на эндотелиоциты за счет стимуляции в них трансцитоза и нарушения системы контактных взаимодействий между эндотелиоцитами (в первую очередь плотными контактами) (Collins P.D. et al., 1993; Hippenstiel S. et al., 1998).

Еще один опосредующий, или дополняющий ФРСЭ, механизм связывают с уровнем оксида азота. Вероятнее всего, оксид азота (NO) является вторым мессенджером, обеспечивающим эндотелиальноклеточные реакции. В пользу этого факта указывает повышение содержание NO при введении ФРСЭ и индуцируемое NO повышение проницаемости эндотелия микрососудов (Wu H.M. et al., 1996; He P. et al., 1997; Mark K.S. et al., 2004). К противоположному результату ведет подавление синтеза оксида азота (Ando A. et al., 2002). Как уже описывалось, оксид азота может выделяться как эндотелиоцитами, так и клеточными элементами нейроэктодермального происхождения (астроциты, нейроны), что, с учетом свободной трансмембранной диффузии этого вещества, еще более усложняет возможные механизмы контроля за состоянием ГЭБ.

Как элемент, через который опосредуется влияние гуморальных внеклеточных факторов на проницаемость эндотелиальной выстилки, может рассматриваться белок плотных контактов — клаудин-5. Как было показано в экспериментальных исследованиях на мышах, его содержание может существенно снижаться под влиянием фактора некроза опухолей-альфа, в то время как дексаметазон усиливает образование данного белкового комплека, тем самым понижая проницаемость эндотелиальной выстилки (Burek M., Fцrster C.Y., 2008).

Интереснейшие данные получены в последние годы при исследовании влияния семейства биологически активных веществ из фактора роста фибробластов. Изучение действия ФРФ-2 проведено группой исследователей в кусочках переживающих структур головного мозга неонатальных крыс 3−4 суток. Кусочки находились в питательном растворе и изучались от 3 до 10 суток. При изучении количества сосудов выяснено, что при отсутствии фактора ФРФ-2 число кровеносных сосудов относительно невелико. В то же время их концентрация в присутствии умеренного содержания ФРФ-2 в наблюдаемые сроки значительно возрастает. Белок плотного контакта-1, окклюдин, клаудин-3 и клаудин-5 сохраняются как в контроле, так и в опыте. Это выгодно, как считают авторы, отличает данный ангиогенный фактор как белок, активирующий ангиогенез, но не влияющий на динамику барьерных свойств сосудов, в отличие от фактора роста сосудистого эндотелия. Последнее, правда, требует дополнительного анализа, так как проницаемость может изменяться под влиянием и других факторов (Bendfeldt K. et al., 2007). ФРФ-2 синтезируется астроцитами, которые влияют на эндотелиоциты. Это влияние обусловлено действием на рецептор ФРФ на эндотелиальных клетках, что сопровождается активацией ангиогенеза, предотвращает апоптозы и снижает проницаемость сосудов (El Hafny et аl., 1996, Sobue K. et al., 1999). Тем не менее ФРФ2, как фактор, блокирующий апоптозы эндотелия сосудов и поддерживающий барьерные свойства ГЭБ, является на сегодня одним из ведущих факторов для коррекции нарушений кровоснабжения и, возможно, поддерживающих функцию мозговой ткани при повреждении (Langford D. et al., 2005).

Другая, не менее важная сторона влияния фактора роста фибробластов (в первую очередь ФРФ-2) связана с его способностью влиять на степень и направление формирования отростков, возможное перемещение астроцитов и активацию этих клеток при различных воздействиях, показанные как in vitro, так и in vivo. Использование мутантных мышей с недостаточностью ФРФ-2 и ФРФ-5 (отдельно и совместно друг с другом) показало специфическое региональное влияние последних. В частности, при недостаточности ФРФ-2 наблюдалось отчетливое снижение глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) в коре больших полушарий и стриатуме. У животных с недостаточностью ФРФ-5 подобное снижение выявлено лишь в покрышке среднего мозга. На состояние S100 оба фактора при этом не влияли. В случае отсутствия обоих факторов недостаточность ГФКБ наблюдалась во всех указанных участках мозга. Внешнее введение ФРФ-2 оказывает положительное влияние, в отличие от подобной коррекции ФРФ-5. Электронно-микроскопическое исследование подтверждает проявление нарушений, обнаруженных на иммуногистохимическом уровне, что выражается уменьшением плотности промежуточных филаментов в периваскулярных отростках астроцитов. Этот же дефект сопровождался повышением проницаемости эндотелия и нарушением ГЭБ. Содержание белков плотных контактов эндотелия при этом снижалось (Reuss B. et al., 2003; Bendfeldt K. et al., 2007).

Гомеостаз ионов является одним из важнейших факторов в поддержании функции мозга, межнейронных коммуникаций, состояния ГЭБ. Важнейшую роль в поддержании их уровня в межклеточном веществе мозга играет состояние межэндотелиальных коммуникаций и сохранение эндотелиоцитами высокой избирательности в переносе ионов, нутриентов, высокомолекулярных веществ. Это, в свою очередь, активный процесс, зависимый от функционального состояния эндотелия, и он может изменяться при разнообразных заболеваниях с нарушением водно-солевого баланса и развитием отека (Hawkins C.P., 1991; Abbruscato T.J., Davis T.P., 1999; Mark K.S., Davis T.P., 2002; Foroutan S. et al., 2005). При гипоксии и артериальной ишемии отек мозга и нарушение ионного равновесия являются одними из ведущих механизмов нарушений (Belayev L. et al., 1996; Davis T.P., 1999). Таким образом, поддержание ионного равновесия является сложной интегративной составляющей нервных элементов мозга, клеток мезенхимального происхождения, состояния неклеточного матрикса. Среди факторов, весьма значимых в поддержании активности нейронов и мозга в целом, как уже упоминалось, можно отметить содержание внеклеточного кальция и взаимосвязанное с ним состояние внутриклеточной коцентрации этого иона в гиалоплазме (Brown R.C. et al., 2004). Блокирование высокого уровня содержания внутриклеточного кальция, в частности нифедипином, уменьшает проявление этих механизмов (Brown R.C. et al., 2004), что, в свою очередь, сопровождается снижением уровня внутримозгового отека и активности ангиогенеза на фоне повышения сохранности ГЭБ.

Таким образом, представляется с достаточной достоверностью доказанной важнейшая роль состояния ГЭБ в контроле межклеточного матрикса в ЦНС и, в частности, содержании в нем биологически активных факторов, поддержании ионного обмена и т. д. Изменение данного элемента гомеостаза может существенно модулировать как активность нейронов, так и глиального окружения. Одновременно снижение барьерных функций эндотелия сочетается с возможностью отека межклеточного пространства, который нередко предшествует ангиогенезу. Поддержание барьерных свойств эндотелия связано с активностью нейроглии (в первую очередь астроцитов) и нейронов, но может изменяться и в соответствии с биохимическим составом плазмы крови.