Наследственный панкреатит. 
Основные этиологические формы панкреатитов

Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования Наследственный панкреатит (НП) с аутосомно-доминантным типом наследования впервые был описан М.V. Comfort и A.G. Streinberg в 1952 г. [159]. В дальнейшем было определено, что НП представляет собой патологию, с одинаковой частотой встречающуюся у лиц обоего пола [44, 387] и не имеющую расовой вариабельности. Он наиболее распространен в Северной Европе, его частота составляет 1—3% из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовершенствованием методов диагностики [388]. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; по последним данным, его доля составляет около 5% из всех этиологических форм панкреатитов [505].

С середины 1990;х годов несколько независимых групп начали использование революционных технологий молекулярной генетики для генетических исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнаружение D. Whitcomb и L. Bodic в 1996 г. мутации в 3-м экзоне гена катионического трипсиногена (PRSSl-гене) длинного. плеча 7-й хромосомы (7q35) [316, 504, 505]. Было установлено, что транзиция гуанина на аденин с изменением кодонов (CGC -> САС) приводит к замене аргинина на гистидин в положении 117 (Rl 17H) аминокислотной последовательности фермента (рис. 2.1). Вторая мутация в PRSSl-гене была впоследствии обнаружена во 2-м экзоне — N211 [234]. Эти две мутации (R117H и N211) к настоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих странах, включая Францию [210], Германию [464], Великобританию [168], Японию [365, 367] и США [234, 505].

Таким образом, к 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pancreatitis, hereditary pancreatitis) стало принято называть патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80%), морфологическим субстратом которой является воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ [44, 264, 286, 393].

Несмотря на то что НП впервые описан в 1952 г., этиология и патогенез НП до конца не изучены. С 1996 г., безусловно, доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катионического трипсиногена R117H. Эта мутация становится причиной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскадной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином других панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.

В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (рис. 2.2). Выявленная транзиция принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно, что синтезируемый в ацинусах трипсиноген способен аутоактивизировать-ся трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в двенадцатиперстной кишке при самых начальных этапах поступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоак-тивации трипсиногена, трипсин, являясь эндопептидазой, способен активизировать и все остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные энзимы. В норме все проферменты активируются трипсином только в двенадцатиперстной кишке после того, как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каемки энтероцитов — произойдет активация достаточного количества трипсиногена.

Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной своей массе — энтерокиназой в кишечнике, запуская в дальнейшем каскад активации остальных панкреатических ферментов.

Существуют многочисленные дублирующие механизмы, препятствующие преждевременной активации трипсиногена и других проэнзимов в тканях ПЖ и ауто-лизу последней. К ним относятся [421]:

• 1)образование ферментов ПЖ в биохимически неактивных формах;
• 2)разделение в пространстве процессов образования и активации ферментов в двенадцатиперстной кишке под действием энтерокиназы;
• 3)локализация ферментов в зимогенных гранулах ациноцитов, предотвращающих выход последних в цитоплазму;

низкая концентрация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая стабильность трипсина в активной форме;

секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ);

способность ферментов ПЖ к аутолизу;

продукция а,-антитрипсина и (3₂-микроглобулина в печени, связывающих активированные панкреатические ферменты в крови или перитонеальной жидкости.

Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединенных полипептидной цепью, в положении 117 которой как раз и находится аргинин (рис. 2.3). Между субъединицами находится активный центр фермента, который способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты (мезотрипсин и энзим Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации [422].

Одним из основных механизмов, препятствующих в норме повреждению ПЖ, является панкреатический секреторный ингибитор трипсина (ПИТ) (рис. 2.4). ПИТ представляет собой специфический субстрат для трипсина, необратимо связывающий серии фермента с лизином своего активного центра и тем самым блокирующий порядка 20% общего пула активированного трипсина в ткани ПЖ.