В. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику

1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы) Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, ксантины, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).

Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. В общем, при увеличении дозы действие вещества усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При использовании логарифмической шкалы доз зависимость между дозой и величиной эффекта S-образная (рис. 7).

Сравнивая дозы, в которых два вещества вызывают эффект одинаковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта — ЭД50 (ED50; effective dose). Так, если ЭД50 ве-щества, А в 2 раза меньше, чем ЭД50 вещества Б, это означает, что вещество, А в 2 раза активнее вещества Б.

Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарственных веществ, о которой судят по величине максимального эффекта (рис. 8). Так, если максимальный эффект вещества, А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество, А в 2 раза эффективнее вещества Б.

Выделяют пороговые, или минимальные действующие дозы, средние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта терапевтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы называют токсическими.

2. Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние) Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функциональных и патологических состояний человека, которому эти вещества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, так как мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, атропину) маленькие дети более чувствительны, чем взрослые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарственным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчитывать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назначать детям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микросомальных ферментов печени, замедляется выведение многих веществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым людям дозы препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до ½ от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назначают взрослым людям в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам. Так, миорелаксант суксаметоний (дитилин) действует обычно 3—5 мин, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. У некоторых больных (при недостаточности холинэстеразы плазмы крови) суксаметоний может действовать 3—5 ч. Противомалярийное средство примахин у ряда больных при недостаточности глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз). Такого рода необычные реакции связаны, как правило, с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».

Действие лекарственных веществ может зависеть от функционального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действуют на фоне угнетения соответствующей функции; угнетающие вещества сильнее действуют на фоне активации.

Действие лекарственных веществ может изменяться при патологических состояниях. Так, действие местноанестезирующих веществ ослабляется в очаге воспаления. Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) снижает только повышенную температуру тела; сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности.

3. Порядок назначения лекарств (время назначения, повторное применение, комбинированное применение) Выраженность действия ряда лекарственных веществ может зависеть от времени суток, что связано с циклическими изменениями продукции гормонов, ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные — 22—26 ч) циклы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т. п.

При повторных введениях действие лекарственных веществ может ослабляться и для того, чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу. Такое явление обозначают термином «привыкание» (толерантность). При этом уменьшается как терапевтическое, так и токсическое действие (термин «толерантность» чаще используют для обозначения устойчивости к токсическому действию).

Если вещество медленно выводится из организма, то при повторных его введениях действие может усиливаться в результате накопления вещества в организме (материальная кумуляция).

Повторное введение некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (морфин, кокаин и др.), формирует у предрасположенных к этому лиц сильное стремление к повторным приемам препарата. Возникает лекарственная зависимость, которая усугубляется тем, что при лишении препарата возникают тягостные ощущения, обозначаемые термином «абстиненция». При лекарственной зависимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется сильными мышечными болями, нарушениями функций центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и др. Такого рода зависимость обозначают термином «физическая зависимость». Кроме того, выделяют психическую зависимость, при которой явления абстиненции мало выражены и имеют субъективный характер (например, зависимость к препаратам индийской конопли).

При комбинированном применении двух или более лекарственных веществ их действие может усиливаться или ослабляться. Увеличение эффекта при комбинированном применении веществ обозначают термином «синергизм». Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие другого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антагонизм.

фармакокинетика фармакодинамика побочное токсичное действие.