Средства, стимулирующие адренергические синапсы

Адреномиметики

Адреномиметики делят на:

• 1) а-адреномиметики,
• 2) в-адреномиметики,
• 3) а, в — адреномиметики (возбуждают одновременно, а — и в-адренорецепторы).

а-Адреногииметики

а₁-Адреномиметики. При возбуждении а₁-адренорецепторов в гладких мышцах через G_q — белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата, который способствует высвобождению ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са²⁺ с кальмодулином активируется киназа легких цепей миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведет к сокращению гладких мышц (рис.3).

Основные фармакологические эффекты б₁-адреномиметиков:

• 1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радужки),
• 2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).

К б₁-адреномиметикам относят фенилэфрин (мезатон). При закапывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок зрачок расширяется без изменения аккомодации. Это можно использовать при исследовании глазного дна.

Фенилэфрин применяют в качестве сосудосуживающего и прес-сорного средства. Сосудосуживающее действие фенилэфрина используют в оториноларингологии, в частности, при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фениэфрин назначают при геморрое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам местных анестетиков вместо адреналина.

При внутривенном или подкожном введении (а также при приеме внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает рефлекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения 0,5−2 ч. Прессорный эффект фенилэфрина используют при артериальной гипотензии.

Противопоказания к назначению фенилэфрина: гипертоническая болезнь, атеросклероз, спазмы сосудов.

б₂-Адреномиметики. При возбуждении внесинаптических б₂-адренорецепторов гладких мышц кровеносных сосудов через G₁-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ и активность протеинкиназы, А (рис. 4). Уменьшается угнетающее влияние проте-инкиназы, А на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате активируется фосфорилирование легких цепей миозина; фосфоламбан угнетает Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума (Са²⁺-АТФаза транспортирует ионы Са²⁺ из цитоплазмы в саркоплаз-матический ретикулум), уровень Са²⁺ в цитоплазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.

К а₂-адреномиметикам относят нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин.

Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапывают в нос 3 раза в день; при этом суживаются сосуды слизистой оболочки носа и уменьшается воспалительная реакция. Эмульсию нафазолина — санорин применяют 2 раза в день.

Ксилометазолин (галазолин) и оксиметазолин (назол) по действию и применению сходны с нафазолином.

К б₂-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве гипотензивных средств.

Клонидин (клофелин, гемитон), так же, как и нафазолин, ксилометазолин, относится к производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случайно была обнаружена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией а₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов в продолговатом мозге.

Клонидин — эффективное гипотензивное средство. Оказывает также седативное, анальгетическое действие, потенцирует действие этилового спирта, уменьшает абстинентный синдром при зависимости к опиоидам.

Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).

В форме глазных капель клонидин применяют при глаукоме (снижает продукцию внутриглазной жидкости). Клонидин может быть эффективен длд профилактики мигрени, для уменьшения абстиненции при лекарственной зависимости к опиоидам. Клонидин обладает анальгетическими свойствами.

Тизанидин (сирдалуд) — производное имидазолина. Стимулирует пресинаптические ос₂-адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения и снижает тонус скелетных мышц. Обладает анальгетическими свойствами. Применяют внутрь при спазмах скелетных мышц.

Гуанфацин (эстулик) в качестве гипотензивного средства отличается от клонидина большей продолжительностью действия. В отличие от клонидина стимулирует только б₂-адренорецепторы, не влияя на I₁,-рецепторы.

в-Адреномиметики

в ₁-Адреномиметики. При возбуждении в ₁-адренорецепторов сердца через G_s — белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы, А фосфорилируются (активируются) Са²⁺-каналы клеточной мембраны и увеличивается поступление ионов Са²⁺ в цитоплазму кардиомиоцитов.

В клетках синоатриального узла вход ионов Са²⁺ ускоряет 4-ю фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.

В волокнах рабочего миокарда ионы Са²⁺ связываются с тропо-нином С (часть тормозного комплекса тропонин-тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин-тропоми-озина на взаимодействие актина и миозина — сокращения сердца усиливаются (рис.4).

При возбуждении в ₁ — адренорецепторов в клетках атриовентри-кулярного узла ускоряются фазы 0 и 4 потенциала действия — облегчается атриовентрикулярная проводимость и повышается автоматизм.

При возбуждении в ₁-адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье.

При возбуждении в ₁,-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина.

К в ₁-адреномиметикам относится добутамин. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.

в₂-Адреномиметики. в₂-Адренорецепторы локализованы:

• 1) в сердце (1/3 в-адренорецепторов предсердий, '/₄ в-адренорецепторов желудочков сердца);
• 2) в цилиарном теле (при возбуждении в₂-адренорецепторов увеличивается продукция внутриглазной жидкости);
• 3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, миометрий); при возбуждении в₂-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются.

При возбуждении в₂-адренорецепторов через выбелки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А.

В сердце возбуждение в₂-адренорецепторов ведет к тем же эффектам, что и возбуждение в _1 — адренорецепторов (усиление, учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости).

Иначе проявляется возбуждение в₂-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов (рис. 2), бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. При стимуляции р₂-адренорецепторов через G_s — белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А, которая оказывает угнетающее влияние на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и снижается уровень Са²⁺ в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфо-ламбана на Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая активирует переход ионов Са²⁺ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум). Все это способствует расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия.

Рис. 3. Механизм влияния а₂-адреномиметиков и в₂-адреномиметиков на гладкие мышцы кровеносных сосудов.

АЦ — аденилатциклаза; ПК — протеинкиназа; КЛЦМ — киназа легких цепей миозина; СР — саркоплазматический ретикулум; Са_; ²* - цитоплазматический Са²⁺.

К в ₂-адреномиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталин. Снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миометрия. Умеренно расширяют кровеносные сосуды. Действуют около 6 ч.

Показания к применению:

• 1) для купирования приступов бронхиальной астмы (применяют в основном ингаляционно);
• 2) для прекращения преждевременной родовой деятельности (вводят внутривенно, затем назначают внутрь);
• 3) при чрезмерно сильной родовой деятельности.

В акушерской практике в качестве токолитиков (при угрозе преждевременных родов), помимо указанных выше препаратов, применяют гексопреналин (гинипрал) и ритодрин.

Для систематического предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют в ₂-адреномиметики более длительного действия — кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч).

Побочные эффекты в ₂-адреномиметиков: тахикардия, беспокойство, снижение диастолического давления, головокружение, тремор.

К в ₁ в ₂адреномиметикам относится изопреналин (изопротеренол, изадрин) В связи со стимуляцией в ₁-адренорецепторов изопреналин облегчает атриовентрикулярное проведение и применяется при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык. В связи со стимуляцией в ₂-адренорецепторов изопреналин устраняет бронхоспазм и может быть применен ингаляционно при бронхиальной астме. Побочные эффекты изопреналина: тахикардия, сердечные аритмии, тремор, головная боль.

а, в — Адреномиметики

Норадреналин (норэпинефрин) по химической структуре соответствует естественному медиатору норадреналину. Возбуждает а₁, — и а₂-адренорецепторы, а также в ₁-адренорецепторы. Действие на в ₂-адренорецепторы незначительно.

В связи с возбуждением б₁ — и б₁-адренорецепторов норадреналин суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное давление.

Норадреналин стимулирует в ₁-адренорецепторы и в экспериментах на изолированном сердце вызывает тахикардию.

Однако в целом организме из-за повышения артериального давления рефлекторно активируются тормозные влияния вагуса и обычно развивается брадикардия. Если блокировать влияния вагуса атропином, норадреналин вызывает тахикардию (рис. 4).

Вводят норадреналин внутривенно капельно (при приеме внутрь препарат разрушается; при введении под кожу или в мышцы вследствие резкого сужения сосудов в месте введения раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие препарата продолжается несколько минут, так как норадреналин быстро захватывается адренергическими нервными окончаниями).

Атропин.

Рис. 4. Влияние атропина на действие норадреналина. АД — артериальное давление; НА — норадреналин.

Основное показание к применению норадреналина — острое снижение артериального давления.

При применении норадреналина в больших дозах возможны затруднение дыхания, головная боль, сердечные аритмии. Норадреналин противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии).

Адреналин (эпинефрин) по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все типы ад-ренорецепторов (табл.4). Вводят под кожу и в вену (при приеме внутрь неэффективен).

Адреналин:

• 1) расширяет зрачки глаз (стимулирует а₁,-адренорецепторы радиальной мышцы радужки);
• 2) усиливает и учащает сокращения сердца (стимулирует в ₁-адренорецепторы);
• 3) облегчает атриовентрикулярную проводимость (стимулирует в ₁-адренорецепторы);
• 4) повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца (стимулирует в _1-адренорецепторы);
• 5) суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (стимулирует а₁ — и а₂-адренорецепторы);
• 6) расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц (стимулирует в ₂-адренорецепторы);
• 7) расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки (стимулирует в ₂-адренорецепторы);
• 8) активирует гликогенолиз и вызывает гипергликемию (стимулирует в ₂-адренорецепторы).

В связи с возбуждением а₁ — и а₂-адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако адреналин возбуждает также и в ₂-адренорецепторы, поэтому при его действии возможно расширение сосудов.

Таблица 3. Сравнительное влияние адреномиметиков на адренорецепторы.

в ₂-Адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину и их возбуждение более продолжительно по сравнению с а-адренорецепторами. При использовании обычных доз адреналина сначала преобладает его влияние на ос-адренорецепторы — сосуды суживаются. Но после того, как прекращается возбуждение ос-адренорецепто-ров, действие адреналина на в ₂-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение (рис. 5).

В условиях целого организма адреналин вызывает сужение одних кровеносных сосудов (сосуды кожи, слизистых оболочек, а при больших дозах — сосуды внутренних органов) и расширение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц).

В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосуживающим действием адреналин повышает артериальное давление.) Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введении адреналина. В этом случае сначала возможна кратковременная рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым снижением артериального давления, которое затем вновь повышается.

Прессорное действие адреналина при однократном внутривенном введении кратковременно (минуты), затем артериальное давление быстро снижается, как правило, ниже исходного уровня. Эта последняя фаза действия адреналина связана с его влиянием на в₂ — адренорецепторы сосудов (сосудорасширяющее действие), которое продолжается некоторое время после того, как действие на а-адренорецепторы прекратилось. Затем артериальное давление возвращается к исходному уровню (рис. 4). Действие адреналина можно анализировать с помощью а-адреноблокаторов и в-адренобло-каторов (рис. 5). На фоне действия а-адреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление; на фоне в-адреноблокаторов прессорный эффект адреналина увеличивается.