Генетические основы биотрансформации чужеродных веществ (ксенобиоти ков)

Некоторые специфические мутации являются основой высокой чувствительности или толерантности их носителей к определенным факторам внешней среды. Потенциально токсические факторы окружающей среды поражают не все население в одинаковой мере. Только часть населения, генетически предрасположенная, т. е. имеющая определенные мутации, высоко чувствительна, для которой потенциальная токсичность переходит в реальную. Доказано, что у человека существует генетический контроль метаболизма поступающих в организм химических соединений (биотрансформации). Полиморфизм по этим генам и создает экогенетические вариации.

Современные данные позволяют говорить о трех фазах детоксикации или элиминации чужеродных веществ (ксенобиотиков), из которых первые две осуществляются с помощью генетически детеминируемых ферментов.

На основе многочисленных сведений о природе экогенетических вариаций можно сделать вывод, что они обусловлены сбалансированным полиморфизмом в генах ферментов, участвующих в первых двух фазах детоксикации. Полиморфизм генов детоксикации выражен достаточно сильно. По каждому гену уже известны десятки или даже сотни аллелей различной природы. «Инвентаризация» их еще не завершена.

Первую фазу биотрансформации ксенобиотиков называют фазой активации (функционализации или модификации). В этой фазе осуществляются биохимические реакции, в процессе которых ксенобиотики освобождаются от активных функциональных групп (-ОН, — NН2, — SН) и превращаются из липофильных соединений в более гидрофильные. Первую фазу детоксикации обеспечивают следующие ферменты: семейство изоферментов цитохрома Р450, параоксоназа (РОN), алкогольдегидрогеназа (АDH) и альдегиддегидрогеназа (АLDН), бутирилхолинэстераза, эпоксидгидролаза и др. При наличии мутаций в перечисленных выше генах теряется ферментативная активность, активация не будет происходить, и, следовательно, ксенобиотики будут вызывать повреждающий эффект сначала на клеточном, а потом и на организменном уровне.

Вторая фаза — фаза нейтрализации (дезактивации, детоксикации). Суть процессов в этой фазе сводится к синтетическим реакциям. К активированным в первой фазе продуктам присоединяются ацетильные, метильные, суфгидрильные группы, глутатион, что приводит к образованию гидрофильных конъюгатов. Это водорастворимые нетоксичные компоненты, которые и выводятся из организма. Вторую фазу биотрансформации обеспечивают следующие ферменты: глутатион-S — трансферазы и N-ацетилтрансферазы (NАТ), тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ), сульфонтрансферазы, эпоксидгидролазы, УДФ-глюкуронилтрансферазьт (UGТ, УДФ-уридинди — фосфоглюкуроновая кислота). Если вторая фаза биотрансформации и не состоится по причине мутантной формы фермента, то продукты первой фазы детоксикации (промежуточные электрофильные метаболиты), накапливаясь, будут вызывать, как и неактивированные ксенобиотики, окислительный стресс, токсические эффекты, мутации, злокачественные новообразования и другие нежелательные последствия.

Третья фаза детоксикации обеспечивается работой физиологических систем выделения (кожа, почки, кишечник, легкие).

Активная секреция метаболитов (а иногда и просто ксенобиотиков) в мочу, желчь, пот осуществляется гликопротеином Р, а также транспортерами органических анионов и катионов. За препятствие всасыванию ксенобиотиков в кишечнике отвечает гликопротеин Р.