Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов

Экогенетика человека имеет дело с вариациями ответов организма различных людей на воздействие факторов среды. На основе этих фактов генетики пытаются объяснить, почему поражается только некоторая часть подвергающегося вредному воздействию населения и как индивиды различаются по адаптации к среде.

Экогенетические реакции могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями, которые вызывают патологический ответ или идиосинкразию. Однако существуют и полиморфные системы, обуславливающие количественные вариации ответа. Экогенетические ответы могут контролироваться одним или несколькими генами. Характер сегрегации признака в потомстве в этих случаях будет соответствовать моноили полигенным системам с учетом воздействия соответствующего фактора внешней среды.

Факторы среды обитания человека, которые могут влиять на проявление патологических эффектов мутантных аллелей, необычайно разнообразны (в атмосфере, пище, среди антропогенных факторов, профессиональных вредностей и т. д.).

В широком плане изучение токсических наследственно обусловленных реакций на факторы среды выделено в отдельное направление, названное токсикогенетикой, а в еще более широком смысле — токсикогеномикой. Базы данных по геному человека и современные мощные информационные технологии позволяют прогнозировать оксические проявления отдельных факторов среды у лиц с определенными генотипами.

Загрязнение атмосферы выхлопными газами автотранспорта, газообразными продуктами многочисленных фабрик и заводов представляет серьезную гигиеническую проблему глобального масштаба. В некоторых городах в атмосферу выбрасывается до 1000 кг плотных осадков на человека в год. Химические соединения и пылевые частицы попадают в организм через легкие, кожу и слизистые оболочки, вызывая патологические реакции. Все это в широком понимании входит в среду обитания человека. С одними факторами человек соприкасается постоянно, с другими — изредка. Проявления наследственных вариаций возможны в ответ на воздействие любых факторов. Часть таких факторов уже известна генетикам и врачам.

Для людей, занятых на некоторых производствах, доза (или концентрация) этих веществ намного больше допустимых, но они переносят это без профессиональной болезни. У некоторых индивидов даже меньшая доза ведет к профессиональному заболеванию (силикозу, антракозу, хронической пневмонии).

Наиболее изученная мутация, приводящая к недостаточности белка б₁-антитрипсина, обусловливает патологическую реакцию на загрязнение атмосферы. Этот белок сыворотки крови называют также ингибитором протеиназ. В норме его концентрация повышается при различных состояниях (беременность, воспаление, введение эстрогенов). Генетические варианты белка обнаружены во многих популяциях. Его формы различаются по антитрипсиновой активности и электрофоретической подвижности (аллели М, S, Z). Неактивность белка обусловлена аллелем (рецессивный признак). Частота гомозигот ZZ у европейцев составляет 0,05%, гетерозигот 4,5%. Лица с наследственной недостаточностью ингибитора протеиназ, если они гомозиготны по данному признаку (генотип ZZ), чрезвычайно склонны к развитию хронически воспалительных заболеваний и эмфиземы легких. Эмфизема легких у таких людей развивается в 30 раз чаще, чем в популяции у лиц старше 30−40 лет, и протекает очень тяжело. Основа этой предрасположенности к эмфиземе лежит в том, что антитрипсиновая система играет важную роль в ограничении воспалительного процесса. При любых, даже незначительных повреждениях легочной ткани (воспалении, нарушении микроциркуляции) протеолитические ферменты вскоре начинают разрушать измененные участки. В норме включается синтез ингибитора протеиназ, который нейтрализует действие протеолитических ферментов и приостанавливает разрушение. При недостаточной продукции ингибитора протеиназ (мутантньий генотип) протеолитические ферменты разрушают поврежденные участки, что и приводит к эмфиземе легких. Курение и запыленность воздуха существенно ускоряют развитие эмфиземы. Некоторые авторы описывают и более тяжелые случаи проявления недостаточности ингибитора протеиназ у детей — поражение печени. Даже у лиц, гетерозиготных по гену недостаточности ингибитора протеиназ (генотип MZ), частота которых в отдельных популяциях превышает 10%, выражены патологические реакции на повышенную запыленность и курение, т. е. повышен риск эмфиземы легких. Следовательно, необходимо исключить влияние производственной пыли на этих людей, чтобы предотвратить развитие у них этого заболевания. Методы определения недостаточности а1-антитрипсина разработаны, их можно применять при профессиональных осмотрах и отборе для работы на соответствующих производствах.

В среде обитания человека содержится много углеводородов, в том числе полициклических, которые после гидроксилирования арилгидрокарбонгидроксилазой образуют в организме активные эпоксиды. Эта ферментная система у человека хорошо изучена; индукция синтеза этого фермента очень вариабельна. Существуют гомозиготы с большим количеством фермента, гетерозиготы и гомозиготы — с малым. Необходимость этих сведений для понимания химического канцерогенеза очевидна, потому что эпоксиды являются активными канцерогенными формами полициклических углеводородов. Их канцерогенная активность зависит от относительной активности, эпоксидобразующих ферментов, с одной стороны, и систем, разлагающих эпоксиды, — с другой. Таким образом, эти соединения являются потенциальными мутагенами и канцерогенами. Например, до 30% больных раком легких имеют высокий уровень фермента, а в общей популяции этот признак встречается очень редко. Люди с высокой индукцией арилгидрокарбонгидроксилазы должны отказаться от курения и исключить профессиональный контакт с углеводородами.

На развитие легочных заболеваний влияет полиморфизм гена митохондриальной эпогидроксилазы. Данный фермент присоединяет воду к эпоксидам, превращал их в трансгидродиолы и далее в конъюгаты с глюкуроновой кислотой и глутатионом. Так же как и в случае других полиморфизмов, данный ген имеет «быстрый» и «медленный» аллели. Выявлена положительная корреляция «медленного» аллеля заболеваниями органов дыхания. В сочетании с курением у таких лиц чаще, чем в среднем в популяции, развиваются респираторные заболевания, а также эмфизема и обструктивная пневмония.