Нарушение переаминирования. 
Патология белкового обмена

• § Недостаточность в организме витамина В6 (фосфорилированная форма витамина В6 — фосфопиродоксаль — является активной группой трансаминаз — специфических ферментов переаминирования между аминои кетокислотами). Беременность, голодание, заболевания печени, длительный прием сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витамина В6 и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот.
• § Патологическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот.
• § Нарушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании).
• § Нарушение гормональной регуляции активности трансаминаз (глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны стимулируют трансаминирование).

При некрозах отдельных органов (миокард, легкие, ПЖ, печень) наблюдается выход трансаминаз в кровь, что имеет диагностическое значение.

Нарушение дезаминирования

• § Ослабление может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, В6 (пиродоксин), В2 (рибофлавин), РР (никотиновая кислота)).
• § Понижение активности аминооксидаз вследствие ослабления их синтеза (диффузное поражение печени, белковая недостаточность).
• § Понижение активности аминооксидаз вследствие относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот).

Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот (гипераминоацидемия) и увеличение выведения их с мочой (аминоацидурия).

Гипераминоацидемия — повышение концентрации аминокислот в крови.

Аминоацидурия — повышение содержания аминокислот в моче.

Патология конечных этапов белкового обмена.

Азотистые продукты конечных этапов белкового обмена: мочевина, аммиак, мочевая кислота, креатинин, индикан.

Состав остаточного азота (20−30 мг%): на 50% состоит из азота мочевины, около 25% его приходится на долю аминокислот, остальная часть приходится на различные азотистые продукты.

Немочевинную часть называют резидуальным азотом.

Гиперазотемия — увеличение остаточного азота в крови.

• § Печеночная или продукционая азотемия связана с недостаточным образованием в печени мочевины. В этих случаях увеличивается количество резидуального азота.
• § Почечная или ретенционная азотемия обусловлена нарушением выделительной функции почек. Увеличивается содержание остаточного азота за счет азота мочевины.

Токсичность аммиака. Повышение концентрации аммиака в плазме крови снижает фонд метаболитов и АТФ в клетках ЦНС.

Один из важнейших метаболитов цитратного циклакетоглутарат в глутаматдегидрогеназной реакции превращается в глутаминовую кислоту. Глутамат в свою очередь используется для синтеза глутамина. Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению в них осмотического давления и набуханию астроцитов. Кроме того тормозится цикл Кребса в ЦНС за счет расходованиякетоглутарата.

Аммиак в крови при рН=7,4 существует почти целиком в виде NH4+. Ионы аммония проникают через плазматическую и митохондриальную мембраны с большим трудом. Повышение концентрации NH4+ создает препятствие для трансмембранного переноса других ионов и приводит к сдвигу рН. NH3 составляет при рН 7,4~1%, но он легко проходит через мембраны клеток и в митохондриях сдвигает равновесие глутаматдегидрогеназной реакции в сторону образования глутамина. Изменение метаболизма глутамата в сторону образования глутамина нарушает процесс синтеза важнейшего тормозного медиатора ЦНСаминомасляной кислоты.

Нарушение метаболизма аминокислот в печени приводит к повышению концентрации в крови циклических аминокислот и жирных кислот с короткой цепью, что в свою очередь оказывает токсическое воздействие на клетки мозга.

Фармакотерапия гиперазотемии направлена на нормализацию функции данных печени и почек, кроме того _ на уменьшение процессов катаболизма белков и дезаминирования аминокислот в клетках, а также ускорение выведения аммиака почками (леспенефрил, фларонин, ортосифон).

Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований.

Рис. 16.12. Схема метаболизма пуриновых нуклеотидов [по Б. Гринстейн, А. Гринстейн, 2000].

Конечным продуктом пуринового обмена является мочевая кислота. Гиперурикемия — избыточное содержание мочевой кислоты в плазме крови.

Типичное заболевание, связанное с гиперурикемией, — подагра — кристаллизация мочевой кислоты в мезенхимальных тканях и синоваильной жидкости.

A Б Рис. 16.13. Деформация суставов при подагре (тофусы). [http://www.siamhealth.net/Disease/rheumatoid/gout/gout.htm; http://www.thecrookstoncollection.com/Collection/medslides/Medslides7.htm]

Гиперурикемия возникает в результате избыточного образования, снижения экскреции мочевой кислоты или сочетания этих двух состояний.

Первичная гиперурикемия развивается вследствие двух врожденных дефектов метаболизма (частичной недостаточности гипоксантинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активности 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы), а также снижению содержания в крови уратсвязывающего белка.

Вторичная гиперурикемия обусловлена увеличением скорости биосинтеза пуринов, гликогеновой болезнью I типа, миелои лимфопролиферативными нарушениями, гемолитической анемией, талассемией, некоторыми гемоглобинопатиями, пернициозной анемией, инфекционным мононуклеозом и некоторыми карциномами.

Уменьшение экскреции мочевой кислоты возникает вследствие почечных причин, лечения диуретиками, рядом других медикаментов, снижения объема и конкуренции органических кислот (при кетозе голодания, диабетическом кетоацидозе и лактатацидозе).

Непосредственным токсическим действием на клетки мочевая кислота не обладает, более того, является естественным антиоксидантом. Все проблемы от повышения ее плазменной концентрации возникают вследствие лишь плохой ее растворимости в водных средах организма. Степень растворимости в воде прямо пропорциональна степени ионизации молекулы. Попадая в кислую среду (особенно при воспалении, приеме алкоголя) и, особенно в соединительной ткани, богатой кислыми продуктами _ глюкуроновой, хондроитинсерной кислотами; либо в мочу при снижении величины ее рН, что также бывает при воспалительных процессах мочевыводящих путей), мочевая кислота выпадает в осадок, вызывая, соответственно, подагру или мочекаменную болезнь.

Фармакотерапия данных видов патологии должна быть направлена не только на борьбу с симптомами заболеваний, но и на нормализацию (подщелачивание) величины рН в области суставов (противовоспалительная терапия) и окончательной моче (уросептики, некоторые мочегонные — ингибиторы карбоангидразы, подщелачивающие мочу, растительная пища).

Рис. 16.14. Схема метаболизма пиримидиновых нуклеотидов [по Б. Гринстейн, А. Гринстейн, 2000].

Нарушение приримидинового обмена проявляется в виде оротатцидурии: повышенном выделении с мочой оротовой кислоты. Причина — дефицит дегидрогеназы, катализирующей две последние стадии синтеза УТФ. Недостаток УТФ приводит к отставанию в физическом и умственном развитии.