Некоторые вопросы оценки токсичности генно-инженерных лекарственных препаратов

Сегодня уже более 150 препаратов в мире широко применяются для лечения больных: инсулины и глулизин, человеческий гормон роста, интерфероны, колониестимулирующий фактор, антигемофильный фактор VIII, антитромботические средства. В процессе разработки находятся более 400 препаратов.

Разнообразие условий получения рекомбинантных белков, используемых экспрессионных систем и их первоначального источника, технологий культивирования и входного сырья различной природы способствуют возникновению потенциального риска, возможной токсичности рекомбинантного препарата. Биологическое лекарственное средство, по определению Европейского агентства по лекарственным средствам, — это иммунобиологическое лекарственное средство, произведенное путем биотехнологических процессов с применением: технологии рекомбинантной ДНК; контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков; метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства.

Для получения клеток с измененной наследственностью применяют спонтанный и направленный мутагенез. Это главная причина генетической гетерогенности клеток одного и того же генотипа, поэтому в клеточных биотехнологиях необходим постоянный мониторинг спектра соматической вариабельности и лабораторный контроль за появлением мутантов с отрицательными и положительными признаками.

Разнообразие условий получения рекомбинантных белков, используемых экспрессионных систем и их первоначального источника, технологий культивирования и входного сырья различной природы способствуют возникновению потенциального риска возможной токсичности рекомбинантного препарата. Причины неблагоприятного эффекта, возникающего при применении рекомбинантного препарата, можно разделить на две группы: связанные с недостаточной безопасностью самого рекомбинантного белка, или аномальной токсичностью, вызванной примесями различной природы, которые связаны с получением продукта по технологии рекомбинантных ДНК. Более 10% серьёзных побочных эффектов новых лекарств невозможно выявить, несмотря на тщательно проводимые исследования на безвредность.

Степень риска того, что опасные свойства новых, модифицированных с помощью генной инженерии лекарств, останутся незамеченными, высока. Принципы оценки безопасности БТ препаратов требуют изучения следующих параметров: а) непосредственное влияние на здоровье (токсичность); б) стимуляция аллергических реакций (аллергенность); в) наличие специфических компонентов, известных своими токсическими свойствами; г) стабильность встроенного гена.

На стадии доклинического изучения острой и хронической токсичности должны быть разработаны специфичные и чувствительные методы оценки безопасности для постмаркетингового контроля генно-модифицированных препаратов. Методы контроля могут применяться in vivo с использованием, в случае необходимости, трансгенных животных, и in vitro — клеточные культуры. Обязательным условием для обеспечения безопасности пациентов при применении биотехнологических препаратов является испытание на безопасность серийной продукции.

Биоаналоги редко сопоставимы с оригиналом по своей эффективности и безопасности, так как невозможно создать два абсолютно идентичных банка клеток, служащих для получения активной молекулы, и в точности повторить длительный наукоемкий процесс производства. Любое отклонение от процесса производства, в особенности нарушение условий культивирования клеток и упрощение процесса очистки, влечет за собой отклонения в структуре конечного продукта и соотношении изоформ, является причиной наличия дополнительных бактериальных эндотоксинов и, как следствие, причиной повышенной иммуногенности — одной из основных проблем, связанных с разработкой биоаналогов.

В Российской Федерации отсутствует понятие «биологического лекарственного средства», «воспроизведенного биологического лекарственного средства». Биоаналоги регистрируются по тем же правилам, что и дженерики. Дополнительных исследований по их эффективности, безопасности в настоящее время не требуется. Таким образом, отечественный фармрынок не имеет нормативно-правовой базы для более тщательного отбора и контроля за этими препаратами, что может привести к побочным реакциям у больных. Для повышения гарантий безопасности биотехнологических препаратов для серийно выпускаемых биоаналогов должен быть обязательным тест на «Аномальную токсичность» или «Безопасность», разработанный на доклиническом этапе исследований с выполнением in vivo или in vitro.