История открытия. 
Толерантность и аутоиммунитет

Впервые явление иммунологической толерантности было описано в 1945 г., когда Овен открыл явление, которому он дал название эритроцитарный мозаицизм.

Суть этого феномена сводилась к следующему. Как известно, дизиготные близнецы, то есть развивающиеся из двух разных яйцеклеток, не являются генетически идентичными, и пересадки органов и тканей между ними не отличаются от тех, которые проводятся между родственниками, то есть отторжение трансплантата наступает. Овен работал с дизиготными телятами-двойнями и наблюдал в некоторых случаях сращение плацент, что означало наличие у этих близнецов во внутриутробном периоде общего кровообращения. Когда такие телята рождались, то у них в крови определялись эритроциты обеих групп (и того, и другого теленка), причем организм хозяина «чужие» эритроциты не разрушал. Исследователь, открывший этот феномен, его отметил, но не смог подняться до высот общебиологического обобщения наблюдаемых фактов. Объяснение данному феномену пришло восемью годами позже, когда Хазек и Медовар, совершенно независимо друг от друга, открыли явление биологической толерантности. Хазек работал с птичьими эмбрионами и создавал у них в эмбриональном периоде перекрестное кровообращение, которое прерывалось при вылуплении цыплят из яйца. Затем производилось переливание крови от одной группы птиц к другой. Хотя группы крови у донора и реципиента были разными, разрушения эритроцитов донора в организме реципиента не происходило.

Опыты Медавара были несколько иными. В его лаборатории занимались пересадкой кожи у подопытных животных (мышей) и применяли в целях контроля за приживлением и отторжением трансплантата следующий тест. Брались мыши двух различных генетических линий, одни из которых имели белую, а другие — черную шерсть. Пересаживая животным перекрестно кусочки кожи, исследователи, учитывая цвет трансплантата, могли легко следить за процессами его приживления и отторжения. Естественно, что в данном случае приживления не было, и островки кожи с волосами другого цвета у животных не появлялись. Далее эксперимент проводился в следующей модификации. Беременным черным самкам в течение нескольких последних дней беременности внутриматочно тонкой иглой в стерильных условиях вводилась взвесь клеток кожи, взятой у белых мышей. Когда потомство появилось на свет, мышатам произвели пересадку кожи от их белых собратьев. Произошло приживление трансплантата. Таким образом, на основании опытов Овена, Хазека и Медавара было установлено, что при контакте организма в процессе его эмбриогенеза с чужеродными клетками он перестает реагировать на их антигены не только в эмбриональном, но и во взрослом состоянии. Это явление и получило название иммунологической толерантности, то есть нечувствительности иммунной системы к антигенам, с которыми был контакт в процессе эмбриогенеза. Дальнейшей разработкой этой проблемы наиболее активно занимался Питер Медавар, поэтому явление иммунологической толерантности связывают в основном с его именем.

Этому феномену дается следующее определение:

Иммунологическая толерантность — это состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реакции.

Состояние иммунологической толерантности характеризуется рядом особенностей:

• — толерантность индуцируется антигенами;
• — толерантность иммунологически специфична, то есть она развивается по отношению к конкретному антигену;
• — толерантность не представляет собой реакции, развивающейся по принципу «все или ничего», возможны ее количественные варианты.

Развитие толерантности обуславливают следующие факторы:

• 1. Наличие адаптивного периода: последние недели эмбриогенеза — первые дни после рождения.
• 2. Степень чужеродности антигена. Чем ближе данный организм по своему генетическому составу к тому, чей орган или ткань впоследствии будут пересажены, тем эффективнее состояние толерантности. Другими словами, этот феномен наиболее ярко проявляется внутри одного вида.
• 3. Наиболее хорошо индуцируют толерантность клетки, способные к активной пролиферации, например, клетки кроветворной ткани.
• 4. Для развития состояния толерантности большое значение имеет доза антигена: нужно вводить антиген из расчета больше, чем одна молекула антигена на клетку лимфоидной ткани.

Правда, при применении некоторых антигенов, в особенности, при введении микроагрегатов белков сыворотки крови, отмечается развитие низкодозовой толерантности, индуцируемой малыми дозами антигена.

• 5. Состояние толерантности должно поддерживаться повторными введениями антигена; с исчезновением из организма антигена исчезает и состояние толерантности к нему.
• 6. Толерантность может быть перенесена пассивно введением клеток лимфоидной ткани от толерантного организма.

Хотя в классических опытах Овена, Хазека и Медавара толерантность вызывалась при контакте антигена с эмбрионами, это состояние можно получить и у взрослых организмов. Еще в 1949 г. Фелтон описал явление, которому он дал название иммунологический паралич. Суть экспериментов Фелтона сводится к следующему. Мышам вводились полисахариды, выделенные из пневмококков, в дозе 0.5 мг. После этого у животных развивался иммунитет к пневмококку, и введение им вирулентной дозы этих микробов не приводило к развитию инфекционного процесса. Другим мышам тот же полисахарид вводился в дозе 500 мг. У этих животных к пневмококку развивалось состояние полной ареактивности, и при введении им затем вирулентной дозы пневмококков мыши погибали при явлениях полного отсутствия иммунологической защиты против этого инфекта. В дальнейшем сходные явления были получены и в трансплантологии: оказывается, чем больше по величине трансплантируемый кожный лоскут, тем он медленнее отторгается. Другими словами, введением очень больших доз соответствующего антигена (или же частым его введением) можно вызвать состояние иммунологической толерантности у взрослого организма, добившись таким образом приживления трансплантата. Состояние иммунологического паралича длится 2−3 месяца, но может быть пролонгировано дополнительными инъекциями антигена.

Состояние толерантности может быть индуцировано и с помощью лекарственных препаратов. Упомянутые выше иммунодепрессанты, хотя сами по себе не вызывают явлений иммунологической толерантности, но их введение животным с толерантностью к тому или иному антигену может укрепить состояние толерантности. Правда, в этом случае возникает опасность общего подавления иммунной системы и присоединения интеркуррентных инфекций.

В развитии состояния толерантности важную роль, по-видимому, играет генотип организма. Хотя прямых доказательств этому пока нет, тем не менее, тот факт, что у одних животных можно, а у других нельзя вызвать состояние иммунологической толерантности, говорит о возможной роли генотипа в этом процессе.

Каково же современное представление о механизмах развития иммунологической толерантности? Возможны несколько путей ее развития.

• — Во-первых, в процессе эмбриогенеза при контакте иммунной системы с чужеродными клетками могут изменяться иммуноглобулиновые рецепторы B-лимфоцитов.
• — Во-вторых, комплексы «антиген-антитело» могут вызывать состояние толерантности, блокируя рецепторы B-лимфоцитов.
• — В-третьих, Т-киллеры, находясь в состоянии толерантности, теряют свою агрессивность и не участвуют в процессе отторжения трансплантата. По-видимому, переход Т-киллеров в такое состояние связан с тем, что антиген, введенный в течение эмбрионального периода, блокирует специфические рецепторы на поверхности T-лимфоцитов, которые вследствие этого теряют свою агрессивность.

Таким образом, состояние иммунологической толерантности — это не пассивный процесс, связанный с отсутствием каких-либо клеток, реагирующих на данный антиген. Это — активное состояние, обеспеченное, прежде всего, изменением рецепторного аппарата Т-киллеров.

Толерантность не является пожизненным состоянием. Она исчезает при:

• — удалении внеклеточного антигена;
• — деградации внутриклеточного антигена;
• — возрастании в организме в результате размножения количества иммунокомпетентных клеток организма.

Эти три явления представляют собой три последовательные стадии процесса, называемого отменой толерантности.

Активно функционирующие механизмы толерантности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем такая возможность существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифические рецепторы, в том числе способные реагировать с аутоантигенами.

Набор антигенов, потенциально способных инициировать толерантность, фактически неотличим от того, к которому формируется специфический иммунный ответ. Известно воспроизведение толерантности к аллоантигенам гистосовместимости, экспрессирующимся на поверхности клеток, к белкам, синтетическим полипептидам, гаптенам, полисахаридам, живым микроорганизмам.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Все эпитопы (антигенные детерминанты), закодированные в ДНК организма, должны быть определены как «свои», все другие — как «не свои» .

Однако способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул как таковых. Наряду со структурными особенностями эпитопов важное значение имеют и другие факторы:

• — стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;
• — участок организма, где происходит этот контакт;
• — природа клеток, презентирующих эпитопы и
• — число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

Экспериментальное воспроизведение толерантности дало в руки исследователей понимание того факта, что явление специфической ареактивности представляет собой физиологически нормальный процесс, направленный на создание ареактивности к собственным антигенам, нарушение которого приводит к аутоиммунным поражениям.

Условно, явления толерантности удобно дифференцировать на два проявления этого феномена:

• — толерантность к своему («self» tolerance) и
• — искусственно индуцируемую толерантность к чужеродному антигену («non-self» tolerance).

В основе двух форм проявления толерантности лежат одни и те же клеточные механизмы.

Кроме того, следует различать толерантность, индуцируемую в раннем онтогенезе, от толерантности, воспроизводимую у взрослых организмов. В этом случае явление специфической ареактивности может включать различные механизмы.

Толерантность (отсутствие иммунного ответа, иммунная ареактивность) формируется в результате обучения T-лимфоцитов в тимусе, где происходит отбор Т-клеток, специфичность TcR которых позволяет реагировать на чужеродные, но не собственные антигены, находящиеся в комплексе с антигенами MHC.

Помимо толерантности в современной литературе имеется множество терминов, которые были введены для обозначения целого ряда частных экспериментальных случаев специфического подавления иммунного ответа, вызванного введением антигена. Десенсибилизация — это вызванное введением антигена проходящее подавление эффекторного звена иммунного ответа. Механизм этого явления представляет собой, по-видимому, простое связывание имеющихся антител с антигеном, сопровождающееся выведением комплекса из кровяного русла, что приводит к специфическому истощению этих антител. Поскольку этот процесс не влияет на продуктивную способность, антитела продолжают образовываться и снижение их концентрации носит кратковременный характер.