Принципы рациональной фармакотерапии апластической анемии

Острые формы требуют немедленной заместительной терапии: трансфузии свежей крови или эритроцитной массы до достижения показателей гемоглобина 80—90 г/л в сочетании с введением кортикостероидов, анаболических гормонов (андрогены) и массивной антибиотикотерапии в случае присоединения инфекции; больной должен быть огражден от всевозможных контактов с инфекциями. Необходим тщательный уход за кожей и слизистыми оболочками с применением местных антисептических средств.

При подострых и хронических формах и парциальной анемии трансфузии эритроцитной массы показаны только при уровне гемоглобина ниже 75 г/л. Проводится длительное лечение глюкокортикоидами и анаболическими гормона ми наряду с применением витаминов С и группы В с обязательной поддерживающей терапией по достижение клинической ремиссии.

Трансплантацию костного мозга осуществляют поел тщательного подбора донора по лейкоцитарным и другим антигенам кров: на фоне иммунодепрессивной подготовки реципиента. Приживление аллогенного трансплантата отмечается приблизительно у 1/3— ½ больных.

Спленэктомия показана при приобретенной хронической гипопластической анемии и наличии гемолиза с локализацией в селезенке.

Лечебная программа:

• 1. Лечение глюкокортикоидами.
• 2. Лечение анаболическими препаратами.
• 3. Лечение андрогенами.
• 4. Лечение цитостатиками (иммунодепрессантами).
• 5. Спленэктомия.
• 6. Лечение антилимфоцитарным глобулином.
• 7. Лечение циклоспорином.
• 8. Пересадка костного мозга.
• 9. Лечение колониестимулирующими факторами.
• 10. Трансфузии эритроцитов.
• 11. Десфералотерапия.
• 12. Трансфузии тромбоцитов.
• 13. Лечение иммуноглобулином.
• 14. Лечение препаратами кобальта.
• 1. Лечение глюкокортикоидами
• (на примере преднизолона)

Глюкокортикоидная терапия наиболее эффективна, если гипопластическая анемия обусловлена аутоиммунными механизмами, появлением антител против клеток крови. Однако глюкокор-тикоиды применяются и при других вариантах депрессии костного мозга в связи со способностью стимулировать эритроцитарный, нейтрофильный и мегакариоцитарный ростки кроветворения. Глюкокортикоиды показаны также при парциальной краснокле-точной анемии. Суточная доза преднизолона составляет 1−2 мг/кг массы больного в сутки, чаще всего доза колеблется в пределах 60−80−120 мг в сутки. Длительность терапии преднизолоном зависит от эффекта в первые 2 недели от начала лечения. Если есть эффект, то лечение преднизолоном продолжают с переходом на поддерживающие дозы 15−20 мг после значительного улучшения ге-мограммы. Лечение преднизолоном может продолжаться от 4 недель до 3−4 мес. Если в ближайшие 2 недели лечения глюкокортикоидами эффекта нет, их можно отменить в связи с бесперспективностью их применения в дальнейшем.

ПРЕДНИЗОЛОН (PREDNISOLONUM)

Синонимы: Декортин, Предниксал, Шеризолон, Паракортол.

Фармакологическая группа: Гормоны коры надпочечников.

Механизм действия: Общие механизмы действия гормональнальных препаратов стероидной природы могут быть представлены следующим образом:

• 1. Являясь жирорастворимями веществами стероиды легко проникают через липидный биослой плазматической мембраны клетки органа-мишени.
• 2. Внутри клетки гормон взаимодействует со специфическим рецепторным белком, образуя комплекс гормон-рецептор.
• 3. Стероид-рецепторный комплекс перемещается в ядро клетки, где связывается с хроматином (ДНК).
• 4. В результате такого взаимодействия усиливается образование информационных (матричных) РНК, транспортных РНК и рибосомальных РНК и, как следствие, — активация синтеза специфических для каждой клетки-мишени белков (анаболический эффект).
• 5. В результате такого же самого взаимодействия может происходить угнетение синтеза указанных выше РНК, что приводит к ослаблению синтеза белка (катаболический эффект).

Фармакокинетика: После приема внутрь легко всасывается, максимальный уровень в плазме крови возникает через 1−2 ч. Белки плазмы крови связывают 54−85% препарата. Подвергается биотрансформации почти во всех тканях организма, главным образом в печени, с образованием биологически неактивных соединений. Неактивные метаболиты образюут парные соединения с серной и глюкуроновой кислотами и в этой форме выделяются почками. Лишь незначительное количество препарата элиминируется из организма в неизмененном виде.

Фармакодинамика: Преднизолон оказывает следующие фармокодинамические эффекты:

1. Противовоспалительный эффект, в первую очередь, связан со способностью глюкокортикоидов ингибировать с помощью белка липокортина (липомодулина) активность фермента фосфолипазы А₂. Этот фермент участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов, освобождая арахидоновую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза провоспалительных медиаторов простагландинов и лейкотриенов. Этот эффект развивается медленно. Скорее глюкокортикоиды вызывают угнетение гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, функционирующей в очаге воспаления, прекращая и этим образование провоспалительных простагландинов.

Таким образом, глюкокортикоиды предупреждают выработку основных медиаторов, обеспечивающих экссудативную фазу воспаления.

Кроме того, они улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления и стабилизируют клеточные и субклеточные (лизосомальные) мембраны, что препятствует альтерации и распространению воспалительного процесса.

Антипролиферативный эффект глюкокортикоидов связан с ограничением миграции моноцитов в очаг воспаления и торможением деления фибробластов. Они также подавляют синтез мукополисахаридов и этим ограничивают связывание тканями воды и белков плазмы, попавших вместе с экссудатом в очаг ревматического воспаления. В результате снижается интенсивность фибриноидной фазы ревматического воспаления, а затем и гиалиноза. Глюкокортикоиды угнетают активность коллагеназы — протеолитического фермента, разрушающего интерстициальный коллаген и вызывающего деструкцию хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Итак, глюкокортикоиды подавляют все три фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию.

• 2. Иммунодепрессивный эффект связан главным образом со способностью глюкокортикоидов уменьшать количество Т-лимфоцитов (хелперов) в крови, что снижает их влияние на В-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают синтез и увеличивают катаболизм компонентов комплементарной системы; блокируют Р_с-рецепторы для иммуноглобулинов; подавляют функции лейкоцитов и тканевых макрофагов; способность этих клеток реагировать на антигены и митогены снижается и т. п.
• 3. Пермиссивный эффект: под влиянием глюкокортикоидов увеличивается количество рецепторов и их чувствительность к физиологически активным веществам (катехоламинам и др.).
• 4. Метаболические эффекты. Глюкокортикоиды влияют на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Они снижают поступление глюкозы в клетки, стимулируют процессы неоглюкогенеза и гликогенолиза, а также повышают катаболизм мышечных белков, белков слизистых оболочек, уменьшают образование белка, связывающего кальций, соматомединов; вызывают атрофию тимуса и т. д. В то же время глюкокортикоиды способствуют синтезу ферментов печени, фибирногена, эритропоэтина, липомодулина, сурфактанта и т. п. По-разному влияют эти препараты и на жировой обмен: повышают липолиз жира на конечностях и, наоборот, способствуют его откладыванию в верхней части туловища и на лице. Наконец, под влиянием глюкокортикоидов за счет минералокортикоиднои активности в эпителиальных клетках дистальных канальцев почек синтезируется пермеаза, фермент, задерживающий натрий и воду в организме. В ответ на это вторично усиливается выведение калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей — их синтетическим аналогам (у фторированных препаратов — триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона — минералокортикоидная активность практически отсутствует). Кроме того, глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани (т. е. остеопорозу) и усиливают его почечную экскрецию.
• 5. Изменение количества форменных элементов крови. После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм³ (1700−7500/мм³). В крови увеличивается количество эритроцитов и тромбоцитов. Это — результат повышенного образования некоторых клеток в костном мозге и подавления выхода нейтрофилов из кровеносного русла, так как происходит торможение их прилипания к поверхности эндотелия и угнетение трансэндотелиальной миграции. Кстати, это тоже очень важный механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов. Максимум изменений в крови отмечают через 4−6 часов, восстановление исходного состояния через — 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1—4 недель.

Показания к применению: Применяют при ревматизме, инфекционном неспецифическом полиартрите, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии, инфекционном мононуклеозе, нейродермитах, экземе, хронический гломерулонефрит, цирроз печени, печеночной коме, тиреотоксический криз.

Нежелательные эффекты: Длительное назначение глюкокартикоидов сопровождается возникновением осложнений у 50−80% больных.

• 1. Экзогенный синдром Иценко-Кушинга;
• 2. Торможение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;
• 3. Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям в результате снижения иммунитета;
• 4. «Немые язвы», чаще развиваются в двенадцатиперстной кишке, реже — в желудке, гораздо реже — в тонком или толстом тоделах кишечника;
• 5. Нарушение процессов регенерации ран, асептический некроз костей, патологические переломы;
• 6. Склонность к тромбозам;
• 7. Клиническая картина гиповитаминозов, так как преднизолон ускоряет биотрансформацию витаминов D, E, A, B;
• 8. Тератогенный эффект;
• 9. Глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, экзофтальм.

Противопоказания: тяжелые формы гипертонической болезни, болезнь Иценко — Кушинга, беременность, недостаточность кровообращения 3 степени, острый эндокардит, психоз, нефрит, остеопороз, язвенная болезнь желудка, недавно перенесенные операции, сифилис, активные формы туберкулеза.

Формы выпуска: таблетки по 0,001 и 0,005 г в упаковке по 20, 30 и 100 штук; мазь 0,5%; преднизолона гемисукцинат в ампулах по 0,025 г лиофилизированного порошк.

• 2. Лечение анаболическими препаратами
• (на примере неробола)

Анаболические стероидные препараты, с одной стороны, нивелируют катаболические эффекты глюкокортикоидов, с другой — стимулируют кроветворение.

Назначают неробол по 20 мг/сут или более эффективный анаполон (оксиметолон) по 200 мг/сут в течение 5−6 месяцев. Лечение анаболиками показано также после спленэктомии.